Generación de un modelo de decidualización artificial de ratón con ovariectomía para la investigación de la decidualización endometrial

Con el desarrollo de la tecnología de reproducción asistida por humanos, la tasa actual de embarazo clínico de fertilización in vitro-transferencia de embriones (FIV-ET) ha alcanzado o incluso superado la del embarazo natural. A pesar de ello, muchas pacientes en la práctica clínica de reproducción asistida todavía se someten a múltiples transferencias embrionarias pero no logran el embarazo deseado. Sin embargo, su mecanismo molecular específico aún no está claro, por lo que la intervención clínica es ineficaz, lo que es uno de los desafíos significativos que enfrenta la medicina reproductiva ^1,2.

Los factores endometriales representan cerca de dos tercios de las causas del fracaso de la FIV³. La implantación del embrión humano se divide en tres etapas: posicionamiento, adhesión e invasión ^4,5,6. El endometrio materno sufre una serie de cambios para cumplir con la llegada del embrión. La formación de un “período ventana” de implantación proporciona condiciones favorables para la implantación del embrión ^7,8.

En la mayoría de los mamíferos, después de que el blastocisto se adhiere al epitelio luminal del útero, las células estromales que rodean el blastocisto rápidamente comienzan a proliferar y diferenciarse, y la rápida remodelación del mesénquima cambia su forma y función, lo que lleva a la implantación del embrión 5,9,10. El rápido aumento en el volumen y el peso del sitio permite que el blastocisto se incruste en el estroma uterino, un proceso conocido como decidualización¹¹. El estroma endometrial se diferencia y remodela en preparación para el embarazo, mientras que la transición de las células estromales proporciona espacio y nuevas conexiones de señalización para que las células deciduales realicen sus funciones^12,13. Las células estromales se transforman en células deciduales y secretan muchos factores icónicos como la prolactina (PRL), la proteína 1 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (Igfbp1), etc. Los estudios han demostrado que la decidualización anormal es una de las razones clave para el fracaso de la implantación embrionaria, pero la causa de la decidualización anormal aún no está clara y necesita ser^{dilucidada más 1,14}.

El modelo de decidualización artificial de ratón es esencial para estudiar el proceso fisiológico y los mecanismos moleculares subyacentes a la decidualización. La decidualización artificial (DA) se refiere principalmente al proceso de decidualización endometrial establecido por métodos artificiales para simular el embarazo o el ciclo menstrual. En términos de morfología, hay poca diferencia general entre la decidualización del embarazo y la decidualización artificial^15,16. Las glándulas uterinas existen en el endometrio antes de que se formen las deciduas y desaparecen después de la decidualización. En cuanto a la expresión génica, solo se identifica una ligera diferencia entre la decidualización natural del embarazo (NPD) y la AD¹⁵. En consecuencia, el modelo de decidualización artificial en ratones puede simular la decidualización del embarazo para explorar la patogénesis desconocida y el nuevo tratamiento de las enfermedades reproductivas humanas.

NPD, AD y decidualización in vitro (IVD) son tres métodos para lograr la decidualización del ratón. El modelo NPD depende del embarazo natural y es el más cercano al estado fisiológico materno, incluidos los efectos de los embriones. La comparación de las diferencias entre los sitios de implantación y no implantación es un enfoque más fisiológico y conveniente para estudiar la decidualización. El modelo AD se desarrolló mediante el uso de una inyección intrauterina de aceite de sésamo como estimulante para inducir la decidualización en una ratona hembra pseudoembarazada apareada con machos vasectomizados para evitar el impacto de los embriones. Tanto los modelos NPD como AD juegan un papel esencial en diferentes propósitos de investigación, pero no pueden evitar el fracaso del apareamiento y las diferencias dentro del grupo causadas por las diferentes actividades del metabolismo hormonal materno. IVD es un método que depende del tratamiento combinado de estrógeno y progesterona a nivel celular, que requiere condiciones experimentales y capacidad de operación más estrictas. Sin embargo, el modelo in vitro no puede simular completamente la respuesta decidual en condiciones fisiológicas¹⁵. Por lo tanto, proponemos un método de inducción simple y mejorado modificado de la EA tradicional para reducir el efecto de las hormonas endógenas en la decidualización. Basado en garantizar el éxito de la inducción de decidualización, está más cerca del estado fisiológico y es más adecuado para experimentos que necesitan excluir factores embrionarios.