הכנת אזירידינים לא פעילים של אננטיופור וסינתזה של ביאמאמיד B, D ואפיאלו-איזומוסקרין

טבעות קטנות המורכבות מציקלופרופנים, אוקסירנים ואזירידינים נמצאות בתרכובות שונות כגון מוצרים טבעיים ותרופות ^1,2. הם משמשים בעיקר כחומרי התחלה המנצלים את זן הטבעת שלהם. בין התרכובות בעלות שלוש הטבעות, אזירידין נחקר פחות בהרחבה בשל חוסר היציבות והתגובתיות הבלתי נשלטת שלו³. כפי שניתן לראות במפות הפוטנציאל האלקטרוסטטי (איור 1), קבוצה המחוברת לטבעת-חנקן אזירידין, בין אם היא תורמת אלקטרונים או מושכת אלקטרונים, הופכת את הבסיס של חנקן לשונה. הבדל זה מספק ניגוד בולט לתגובתיות ולסלקטיביות של האזירידינים המתאימים.

איור 1: מבנים כימיים של אזירידינים “פעילים” ו”לא מופעלים” ומפות פוטנציאל אלקטרוסטטיות של הדוגמאות הייצוגיות שלהם N-מתיללייזרידין ו-N-אצטילאזירידין⁴. נתון זה שונה באישורם של Ranjith et ^al.4. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.

כאשר לחנקן הטבעתי יש קבוצה מושכת אלקטרונים, כגון סולפונט, פוספונאט וקרבמט, אנו קוראים לו אזירידין “מופעל”. זה מגיב בקלות עם נוקליאופילים כדי לפצות על חוסר היציבות שלה עם היקף מוגבל של regiochemistry. אזירידינים פעילים אלה מוכנים בשיטות קטליטיות שונות ומשמשים כחומר מוצא. הרבה מהכימיה של אזירידין לאחרונה עסקה באזירידינים המופעלים האלה. עם זאת, אזירידינים פעילים סובלים ממגבלות מסוימות הנובעות מחוסר היציבות שלהם ומהיקף התגובה המוגבל של פתח הטבעת. מצד שני, אזירידינים הנושאים תחליפים התורמים אלקטרונים, כמו אלקיל או קבוצות אלקיל חלופיות, בטבעת חנקן הנקראת “לא מופעלת”⁴, הם יציבים יחסית ברוב הנסיבות וניתן להשאירם על הספסל במשך זמן רב ללא פירוק משמעותי. תגובות פתיחת הטבעת הנוקלאופיליות של אזירידין שאינו מופעל מתרחשות באמצעות היווצרות יוני אזירידיניום. רוב התגובות של פתיחת טבעת אזירידין וטרנספורמציות טבעת מתנהלות באופן רג’יכימי מאוד. עם זאת, מעט מאוד דיווחי ספרות דנים בהכנת אזירידינים טהורים אופטית שאינם מופעלים עם תחליפים במיקומי C2 או C3 ^5,6.

מאמר זה מראה את ההכנה המוצלחת של נגזרות α-מתילבנזיל המכילות קבוצת כיראליות המכילות כיראליות אזירידין-2-קרבוקסילאט, במיוחד (-)-מנטוליל (1R)-פנילאתילאזירידין-2-קרבוקסילאטים כתערובת דיאסטרומרית, מתגובה של 2,3-דיברומופרופיונאט ו-(1R)-פנילאתילאמין. מתערובת דיאסטריאומרית זו, אננטיופור (1R)-פנילאתיל-(2R)- ו-(2S)-אזירידין-2-קרבוקסילאטים כאסטרים (-)-מנטוליל שלהם התקבלו בצורות טהורות אופטית על ידי רקורסיסטליזציה סלקטיבית מ-MeOH ו-n-פנטאן על סולמות של מאות קילו (איור 1)⁷. אסטרים (-)-מנטוליל אלה יכולים להיות מומרים בקלות לאסטרי האתיל או המתיל שלהם על ידי טרנסאסטריפיקציה בנוכחות מגנזיום או אשלגן קרבונט⁷. תרכובות אלה יכולות גם להיות מוכנות בקלות בקנה מידה מעבדתי מהתגובות של אלקיל 2,3-דיברומופרופיונאטים או טריפלאט ויניל של α-קטוסטר עם כיראלי 2-פניל-אתילאמין ואחריו הפרדת התערובת הדאסטרומרית באמצעות כרומטוגרפיה פשוטה של עמודי פלאש⁸.

ברגע שיש לנו אננטיופור כיראלי אזירידין-2-קרבוקסילאט, אנו יכולים לסנתז מולקולות מטרה מחזוריות ואציקליות שונות המכילות חנקן חשוב מבחינה ביולוגית בהתבסס על טרנספורמציות קבוצתיות פונקציונליות של קרבוקסילאט ותגובות פתיחה של טבעת אזירידין רג’יו וסטריאוזלקטיבית^{מאוד 6,9,10}. הסינתזה האסימטרית המהירה הראשונה יושמה עבור שני האננטיומרים של מוצרים טבעיים ימיים מסוג 5, 6-dihydrouracil, ביאמאמיד B ו-D כמעכבי TGF-β פוטנציאליים^11,12. שנית, הסינתזה הדיאסטרואוזלקטיבית של β-(aziridin-2-yl)-β-הידרוקסי קטונים הושגה על ידי תגובת Mukaiyama aldol של 1-(1-פנילאתיל) טהור אופטית-אזירידין-2-קרבוקלדהיד וסילאנים שונים של אנול בנוכחות ZnCl₂, בתפוקה גבוהה (>82%) עם סטריאוסלקטיביות כמעט מושלמת (98:2 dr) באמצעות מצב מעבר מבוקר כלציה. אלה שימשו לסינתזה אסימטרית של אלקלואידים אפילולו-איזומוסקרינים 13,14,15.