Herstellung von enantiopuren nicht-aktivierten Aziridinen und Synthese von Biemamid B, D und Epiallo-Isomuscarin

Kleine Ringe, die aus Cyclopropanen, Oxiranen und Aziridinen bestehen, finden sich in verschiedenen Verbindungen wie Naturstoffen und Medikamenten ^1,2. Sie werden vor allem als Ausgangsstoffe für die Verwertung ihrer Ringsorte verwendet. Unter den Drei-Ring-Verbindungen wurde Aziridin aufgrund seiner Instabilität und unkontrollierbaren Reaktivität weniger umfassend untersucht³. Wie in den elektrostatischen Potentialkarten gezeigt (Abbildung 1), macht eine Gruppe, die an den Aziridin-Ring-Stickstoff gebunden ist, ob elektronenspendend oder elektronenanziehend, die Basizität von Stickstoff unterschiedlich. Dieser Unterschied bildet einen markanten Kontrast zur Reaktivität und Selektivität der entsprechenden Aziridine.

Abbildung 1: Chemische Strukturen von “aktivierten” und “nicht aktivierten” Aziridinen und elektrostatische Potentialkarten ihrer repräsentativen Beispiele N-Methylaziridin und N-Acetylaziridin⁴. Diese Figur wurde mit Genehmigung von Ranjith et ^al.4 modifiziert. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Wenn der Ringstickstoff eine elektronenentziehende Gruppe wie Sulfonat, Phosphonat und Carbamat hat, nennen wir ihn “aktiviertes” Aziridin. Dies ist bei Nucleophilen leicht reaktiv, um seine Instabilität mit einem begrenzten Umfang der Regiochemie auszugleichen. Diese aktivierten Aziridine werden durch verschiedene katalytische Methoden hergestellt und als Ausgangsmaterial verwendet. Ein Großteil der neueren Aziridinchemie hat sich mit diesen aktivierten Aziridinen befasst. Aktivierte Aziridine leiden jedoch unter bestimmten Einschränkungen, die sich aus ihrer Instabilität und dem begrenzten Reaktionsumfang der Ringöffnung ergeben. Auf der anderen Seite sind Aziridine, die elektronenspendende Substituenten wie Alkyl oder substituierte Alkylgruppen tragen, am Ring Stickstoff, der als “nicht aktiviert” bezeichnet ^wird4, unter den meisten Umständen relativ stabil und können lange Zeit ohne signifikante Zersetzung auf der Bank belassen werden. Die nukleophilen Ringöffnungsreaktionen von nicht aktiviertem Aziridin treten über die Bildung von Aziridinium-Ionen auf. Die meisten Reaktionen der Aziridin-Ringöffnung und Ringtransformationen verlaufen in einer stark regiochemischen Weise. Allerdings wird in nur sehr wenigen Literaturberichten die Herstellung von optisch reinen nicht aktivierten Aziriden mit Substituenten an den C2- oder C3-Positionen ^5,6 diskutiert.

Diese Arbeit zeigt die erfolgreiche Herstellung von α-Methylbenzylgruppen-haltigen chiralen Aziridin-2-carboxylat-Derivaten, insbesondere (-)-Mentholyl(1 R)-phenylethylaziridin-2-carboxylates als diastereomeres Gemisch, aus der Reaktion von 2,3-Dibrompropionat und (1R)-Phenylethylamin. Aus diesem diastereomeren Gemisch wurden enantiopure (1 R)-phenylethyl-(2R)- und (2S)-aziridin-2-carboxylate als ihre (-)-Mentholylester in optisch reiner Form durch selektive Rekristallisation aus MeOH und n-Pentan auf Mehrhundert-Kilo-Skalen erhalten (Abbildung 1)⁷. Diese (-)-Mentholylester können durch Umesterung in Gegenwart von Magnesium oder Kaliumcarbonat⁷ leicht in ihre Ethyl- oder Methylester umgewandelt werden. Diese Verbindungen können auch leicht im Labormaßstab aus den Reaktionen von Alkyl-2,3-Dibrompropionaten oder der Vinyltriflate von α-Ketoester mit chiralem 2-Phenylethylamin hergestellt werden, gefolgt von einer Trennung des diastereomeren Gemisches mittels einfacher ^{Blitzsäulenchromatographie 8}.

Sobald wir enantioreines chirales Aziridin-2-carboxylat haben, können wir verschiedene zyklische und acyclische stickstoffhaltige biologisch wichtige Zielmoleküle synthetisieren, die auf funktionellen Gruppentransformationen von Carboxylat und hochregio- und stereoselektiven Aziridin-Ringöffnungsreaktionen basieren ^6,9,10. Die erste zweckmäßige asymmetrische Synthese wurde sowohl für Enantiomere der 5,6-Dihydrouracil-marinen Naturstoffe Biemamid B und D als potentielle TGF-β-Inhibitoren^11,12 angewendet. Zweitens wurde die diastereoselektive Synthese von β-(Aziridin-2-yl)-β-hydroxyketonen durch Mukaiyama-Aldol-Reaktion von optisch reinem 1-(1-phenylethyl)-aziridin-2-carboxaldehyd und verschiedenen Enolsilanen in Gegenwart von ZnCl2 in hoher Ausbeute (>₈₂%) mit nahezu perfekter Stereoselektivität (98:2 dr) über einen chelatgesteuerten Übergangszustand erreicht. Diese wurden für die asymmetrische Synthese der Epiallo-Isomuscarin-Alkaloide^13,14,15 verwendet.