JoVE Journal > Immunology and Infection
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Immunologie et infection

Orale kombinierte antiretrovirale Behandlung bei HIV-1-infizierten humanisierten Mäusen

Published: October 06, 2022
doi:
10.3791/63696
, , , , , ,
1Division of Hematology and Oncology, David Geffen School of Medicine,University of California, Los Angeles

Summary

Dieses Protokoll beschreibt eine neuartige Methode zur Verabreichung oraler antiretroviraler Kombinationsmedikamente, die die HIV-1-RNA-Replikation in humanisierten Mäusen erfolgreich unterdrücken.

Abstract

Die HIV-1-Pandemie breitet sich weltweit unvermindert weiter aus, und derzeit gibt es keinen Impfstoff gegen HIV. Obwohl die kombinierte antiretrovirale Therapie (cART) die Virusreplikation erfolgreich unterdrückt hat, kann sie das Reservoir von HIV-infizierten Personen nicht vollständig beseitigen. Eine sichere und wirksame Heilungsstrategie für HIV-Infektionen erfordert mehrgleisige Methoden, und daher sind die Fortschritte von Tiermodellen für HIV-1-Infektionen entscheidend für die Entwicklung der HIV-Heilungsforschung. Humanisierte Mäuse rekapitulieren Schlüsselmerkmale der HIV-1-Infektion. Das humanisierte Mausmodell kann mit HIV-1 infiziert werden und die virale Replikation kann mit cART-Therapien kontrolliert werden. Darüber hinaus führt die cART-Unterbrechung zu einem sofortigen viralen Rebound bei humanisierten Mäusen. Die Verabreichung von cART an das Tier kann jedoch unwirksam, schwierig oder toxisch sein, und viele klinisch relevante cART-Therapien können nicht optimal genutzt werden. Die Verabreichung von cART durch ein häufig verwendetes intensives tägliches Injektionsverfahren ist nicht nur potenziell unsicher für Forscher, sondern induziert auch Stress durch körperliche Zurückhaltung des Tieres. Die in diesem Artikel beschriebene neuartige orale cART-Methode zur Behandlung von HIV-1-infizierten humanisierten Mäusen führte zu einer Unterdrückung der Virämie unterhalb der Nachweisgrenze, einer erhöhten Rate der CD4+-Wiederherstellung und einer verbesserten allgemeinen Gesundheit bei HIV-1-infizierten humanisierten Mäusen.

Introduction

Die Lebenserwartung von chronischen HIV-infizierten Personen hat sich mit einer kombinierten antiretroviralen Behandlung (cART) signifikant verbessert1,2. cART reduziert erfolgreich die HIV-1-Replikation und erhöht die CD4+ T-Zellzahl bei der Mehrheit der chronisch infizierten HIV-1-Teilnehmer auf Normalität3, was zu einer verbesserten allgemeinen Gesundheit und einer dramatisch reduzierten Krankheitsprogression führt4. Das latente HIV-1-Reservoir wird jedoch auch dann etabliert, wenn ART während der akuten Infektioninitiiert wird 5,6,7. Reservoirs bleiben während der ART über Jahre bestehen und ein schneller viraler Rebound nach ART-Unterbrechung ist gut dokumentiert 8,9. Menschen, die mit HIV auf ART leben, sind auch anfällig für ein höheres Risiko für Komorbiditäten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs und Neurostörungen10,11,12. Daher ist eine funktionelle Heilung für HIV erforderlich. Tiermodelle für HIV-1-Infektionen bieten offensichtliche Vorteile bei der Entwicklung und Validierung neuartiger HIV-Heilungsstrategien13,14,15. Humanisierte Mäuse können als Kleintiermodell eine Multilineage-Rekonstitution menschlicher Immunzellen in verschiedenen Geweben bereitstellen, was eine genaue Untersuchung der HIV-Infektion ermöglicht16,17,18,19. Unter den humanisierten Modellen rekapituliert das humanisierte Knochenmark-Leber-Thymus-Modell (BLT) erfolgreich chronische HIV-1-Infektion sowie funktionelle menschliche Immunantworten auf HIV-1-Infektion 20,21,22,23,24. Daher wurde das humanisierte BLT-Mausmodell häufig verwendet, um verschiedene Aspekte im HIV-Forschungsfeld zu untersuchen. Humanisierte BLT-Mäuse sind nicht nur etablierte Modelle für die Rekapitulation persistierender HIV-1-Infektion und Pathogenese, sondern auch konsequente Werkzeuge zur Bewertung zelltherapiebasierter Interventionsstrategien. Die aktuellen Autoren und andere haben gezeigt, dass das humanisierte BLT-Mäusemodell persistierende HIV-1-Infektion und Pathogenese rekapituliert 25,26,27 und Werkzeuge zur Bewertung zelltherapiebasierter Interventionsstrategien 28,29,30,31,32,33 bereitstellt.

cART-Therapien, die aus Kombinationen von antiretroviralen Medikamenten bestehen, die täglich eingenommen werden, unterdrücken die HIV-1-Replikation bis zu dem Punkt, dass die Viruslast bei erfolgreich behandelten Personen langfristig nicht nachweisbar ist34. Die Ergebnisse der Behandlung von HIV-infizierten humanisierten Mäusen mit klinisch relevanten cART-Therapien ähneln denen, die bei HIV-1-infizierten ART-behandelten Personen beobachtet wurden22: HIV-1-Spiegel werden unterhalb der Nachweisgrenzen unterdrückt und die Unterbrechung der cART führt zu einer Erholung der HIV-Replikation aus dem latenten Reservoir35. Subkutane (SC)27,36,37 oder intraperitoneale (IP)37,38,39 Injektion ist der übliche Weg für die cART-Behandlung bei humanisierten Mäusen. Eine intensive tägliche Injektion führt jedoch zu Stress bei den Tieren durch körperliche Zurückhaltung40. Es ist auch arbeitsintensiv und potenziell unsicher für Forscher aufgrund der erhöhten Exposition gegenüber HIV während der Verwendung von scharfen Gegenständen. Die orale Verabreichung ist ideal, um die Resorption, Verteilung und Ausscheidung von cART-Medikamenten nachzuahmen, die von HIV-1-infizierten Personen eingenommen werden. Die orale Verabreichung beinhaltet typischerweise maßgeschneiderte und oft mühsame Verfahren, um die antiretroviralen Medikamente in sterilisiertes (aufgrund der Immunschwäche der Mäuse notwendiges) Futter 24,37,41 oder Wasser 42,43,44,45,46 zu geben. , die chemisch mit vielen antiretroviralen Medikamenten kompatibel sein können oder nicht oder zu etwas führen, das die Mäuse nicht ohne weiteres essen oder trinken würden (was die Dosis und die Medikamentenspiegel im Körper beeinflussen würde). Die hier vorgeschlagene neuartige perorale cART-Verabreichungsmethode übertrifft frühere Verabreichungsversuche aufgrund ihrer Kompatibilität mit verschiedenen Arten von antiretroviralen Arzneimitteln, der Sicherheit und Einfachheit der Zubereitung und Verabreichung sowie der Verringerung von Stress und Angst bei Tieren aufgrund der täglichen Injektion.

Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF), Elvitegravir (ELV) und Raltegravir (RAL) sind schwer wasserlösliche Arzneimittel. Interessanterweise wird eine erhöhte Bioverfügbarkeit von TDF bei fetthaltigen Lebensmitteln beobachtet, was darauf hindeutet, dass eine kompetitive Hemmung von Lipasen durch fetthaltige Nahrung einen gewissen Schutz für TDF47 bieten kann. Daher wurden DietGel Boost-Becher ausgewählt, um normales Nagetierfutter als Verabreichungsmethode zu ersetzen, basierend auf ihrem bescheidenen Fettgehalt (20,3 g pro 100 g) im Vergleich zu normalem Nagetierfutter (10 g pro 100 g) und einer typischen fettreichen Ernährung der Maus (40-60 g pro 100 g)48. Das Gesamtgewicht einer Tasse beträgt 75 g; So enthält jede Tasse die Menge an Nahrung und damit Medikament, die für fünf Mäuse über 3 Tage ausreicht.

Protocol

Anonymisiertes menschliches fetales Gewebe wurde kommerziell erworben. Tierversuche wurden nach Protokollen durchgeführt, die von der University of California, Los Angeles, und (UCLA) Animal Research Committee (ARC) in Übereinstimmung mit allen Bundes-, Landes- und lokalen Richtlinien genehmigt wurden. Insbesondere wurden alle Experimente in Übereinstimmung mit den Empfehlungen und Richtlinien für die Unterbringung und Pflege von Labortieren der National Institutes of Health (NIH) und der Association for the Assessme…

Representative Results

Unter der Annahme, dass eine durchschnittliche Maus mit einem Gewicht von 25 g 4 g Nahrung pro Tag aufnimmt, entspricht die tägliche Arzneimitteldosis durch orale Einnahme 2,88 mg/kg TFV, 83 mg/kg FTC und 768 mg/kg RAL. Um zu testen, ob die optimierte Ernährung toxisch ist und die allgemeine Gesundheit im Vergleich zur täglichen Injektion von cART beeinflusst, wurde das Gewicht der Mäuse wöchentlich vor und während der cART durch orale oder subkutane Injektion überwacht. Es gab keine signifikanten Gewichtsuntersch…

Discussion

Hier wird eine orale cART-Verabreichungsmethode für HIV-1-infizierte humanisierte Mäuse entwickelt, indem drei antiretrovirale Medikamente in nährstoffreicher Nahrung kombiniert werden. Im Vergleich zur Verabreichung durch tägliche Injektionen ist die orale Verabreichung einfacher anzuwenden, begrenzt die Verabreichungshäufigkeit, reduziert die Handhabung von Tieren, minimiert Stress und verbessert die Sicherheit55. Bis zu diesem Zeitpunkt haben nur wenige Studien an humanisierten Mäusen <su…

Divulgations

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Wir möchten uns bei Dr. Romas Geleziunas und Dr. Jeff Murry sowie den Mitarbeitern von Gilead für die Bereitstellung der in dieser Studie verwendeten antiretroviralen Medikamente bedanken. Diese Arbeit wurde finanziert durch NCI 1R01CA239261-01 (an Kitchen), NIH Grants P30AI28697 (UCLA CFAR Virology Core, Gene and Cell Therapy Core und Humanized Mouse Core), U19AI149504 (PIs: Kitchen & Chen), CIRM DISC2-10748, NIDA R01DA-52841 (an Zhen), NIAID R2120200174 (PIs: Xie & Zhen), IRACDA K12 GM106996 (Carrillo). Diese Arbeit wurde auch vom UCLA AIDS Institute, dem James B. Pendleton Charitable Trust und der McCarthy Family Foundation unterstützt.

Materials

60 mm petri dish Thermo Scientific Nunc 150288 For aliquoting ART food
APC anti-human CD8 Antibody Biolegend 344722 For flow cytometry
BD LSRFortessa BD biosciences For flow data collection
CD34 microbeads Miltenyi Biotec 130-046-702 For NSG-BLT mice generation
Centrifuge tubes Falcon 14-432-22 For dissolving ART
DietGel Boost ClearH2O 72-04-5022 For making ART food
Elvitegravir Gilead Gifted from Gilead
Emtricitabine Gilead Gifted from Gilead
FITC anti-human CD3 Antibody Biolegend 317306 For flow cytometry
Flowjo software FlowJo For flow cytometry data analysis
HIV-1 forward primer: 5′-CAATGGCAGCAATTTCACCA-3′; IDT Customized For viral load RT-PCR
HIV-1 probe: 5′-[6-FAM]CCCACCAACAGGCGGCCT
TAACTG [Tamra-Q]-3′;		 IDT Customized For viral load RT-PCR
HIV-1 reverse primer: 5′-GAATGCCAAATTCCTGCTTGA-3′; IDT Customized For viral load RT-PCR
Human fetal tissue Advanced Bioscience Resources, Inc
Mice, strain NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ The Jackson Laboratory 5557 For constructing the humanized mice
Pacific Blue anti-human CD45 Biolegend 304022 For flow cytometry
PerCP anti-human CD4 Antibody Biolegend 300528 For flow cytometry
QIAamp Viral RNA Kits Qiagen  52904 For measuring viral load
Raltegravir Merck Gifted from Merck
Sterile cell scrapers Thermo Scientific 179693 For aliquoting ART food
TaqMan RNA-To-Ct 1-Step Kit Applied Biosystems 4392653 For plasma viral load detection
Tenofovir disoproxil fumarate Gilead Gifted from Gilead
Trimethoprim-Sulfamethoxazole Pharmaceutical Associates NDC 0121-0854-16 For keeping ART food sterile. Each 5mL teaspoon contains
200 mg Sulfamethoxazole, USP
40 mg Trimethoprim, USP
NMT 0.5% Alcohol
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References

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Mu, W., Zhen, A., Carrillo, M. A., Rezek, V., Martin, H., Lizarraga, M., Kitchen, S. Oral Combinational Antiretroviral Treatment in HIV-1 Infected Humanized Mice. J. Vis. Exp. (188), e63696, doi:10.3791/63696 (2022).
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