גירוי דוראלי ובדיקות פריאורביטל פון פריי בעכברים כמודל פרה-קליני של כאב ראש

מיגרנה כואבת עדיין בעיה מרכזית בבריאות הציבור ברחבי העולם. ארגון הבריאות העולמי מדרג אותה כמחלה השישית בשכיחותה בעולם, כשהיא סובלת מקצת פחות מ-15% מאוכלוסיית כדור הארץ¹ וגורמת לנטל חברתי-כלכלי משמעותי על החברה ^2,3. אפשרויות הטיפול ויעילותן היו לא אופטימליות ומספקות רק הקלה סימפטומטית ואינן משנות באופן משמעותי אירועים פתופיזיולוגיים שבבסיסם התרחשות מיגרנה ^4,5. חוסר ההצלחה הטיפולית נובע ככל הנראה מכך שמיגרנה היא הפרעה מולטי-פקטוריאלית שהפתולוגיה שלה אינה מובנת היטב, מה שמוביל למספר מוגבל של מטרות טיפוליות. מיגרנה היא גם מאתגרת ללכידה מלאה במודלים של בעלי חיים, במיוחד לאור העובדה שאבחון מיגרנה נעשה על סמך תקשורת מילולית עם מטופלים המתארים את החוויה שלהם עם סימני היכר של מיגרנה כגון הילה, כאבי ראש, פוטופוביה ואלודיניה. עם זאת, חשוב לציין כי ההתקדמות האחרונה בטיפולי מיגרנה עולה כיום על טיפולים במצבים נוירולוגיים רבים שאומתו היטב על ידי מודלים פרה-קליניים. לדוגמה, נוגדנים חד-שבטיים ומולקולות קטנות המכוונות לפפטיד הקשור לגן קלציטונין, או לקולטן שלו, הצליחו מאוד לשפר את איכות חייהם של הסובלים ממיגרנה ועלולים לשנות את הניהול הקליני של מיגרנה. אמנם חלה התקדמות בהבנת ההפרעה הזו, אך עדיין יש הרבה דברים שטרם הובהרו.

בהתבסס על מודלים פרה-קליניים של בעלי חיים ומחקרים בבני אדם, מקובל כי מיגרנות נגרמות על ידי הפעלה חריגה של סיבים נוסיצפטיביים בתוך קרום המוח המאותתים דרך הגרעינים הטריגמינליים והצוואריים העליונים ^6,7,8,9,10. למרות תיאוריה זו, מחקרים רבים עדיין משתמשים במתן סיסטמי של תרופות כדי להבין את המנגנונים התורמים הבסיסיים במיגרנה. בעוד שמינון מערכתי של תרופות חיזק באופן משמעותי את הבנתנו, ממצאים אלה אינם מעריכים באופן ישיר אם פעולות מקומיות בתוך רקמת המטרה המעניינת ממלאות תפקיד במיגרנה. לעומת זאת, מספר מחקרים נקטו בגישה כדי לעורר את הדורה; עם זאת, ניסויים אלה דורשים השתלת צינורית באמצעות כריתת גולגולת פולשנית וזמני התאוששות ממושכים^11,12. בגלל המגבלות האלה, פיתחנו גישה זעיר פולשנית כדי לעורר את הדורה באופן מקומי, כאשר היעדר כריתת גולגולת מבטל את ההחלמה לאחר הניתוח ומאפשר ניסויים מיידיים בבעלי חיים ערים 12,13,14. זריקות אלה מבוצעות בהרדמה איזופלורנית קלה וניתנות בצומת של תפרים סגיטליים ומבדואידים בעכברים.

מספר גישות פותחו כדי להעריך תגובות התנהגותיות nociceptive במכרסמים¹⁵. אלודיניה עורית דווחה בכ-80% מהסובלים ממיגרנה^16,17 ומייצגת נקודת קצה תרגומית פוטנציאלית לשימוש במכרסמים. במודלים פרה-קליניים, היישום של חוטי פון פריי על האזור הכפי של כף המכרסמים שימש להערכת התנהגויות כאב במודלים פרה-קליניים של מיגרנה. המגבלה העיקרית של גישה זו היא שהיא אינה בודקת את האזור הצפלי. ניקוד עגמומי פנים שימש ללכידת התנהגויות כאב במכרסמים על ידי ניתוח הבעות פנים לאחר אינדוקציה של גירויי כאב^18,19. עם זאת, מגבלותיו כוללות רק לכידת תגובות לגירויים חריפים ולא מצבי כאב כרוניים. טיפוח פנים וגידול מופחת נחשבים גם לתפוקות של תגובות התנהגותיות במודלים פרה-קליניים של מיגרנה^20,21. המגבלות של הראשונים כוללות קושי בהבחנה בין תגובות כאב לבין טיפוח שגרתי רגיל ותחושות אחרות כגון גירוד. במקרה של האחרון, התנהגויות גידול בדרך כלל פוחתות במהירות לאחר הכנסת מכרסמים לסביבות חדשות. למרות שכל אחת מנקודות הקצה ההתנהגותיות הללו היא בעלת ערך בהבנת מנגנונים שונים התורמים למצבי כאב, קיים צורך קריטי במודלים פרה-קליניים של הפרעות כאב כגון מיגרנה כדי לכלול נקודות קצה הלוכדות באופן ספציפי תגובות רגישות יתר צפלית. הערכת רגישות יתר למישוש של העור הפריאורביטלי בעקבות גירוי דוראלי היא שיטה שעשויה לספק תובנה טובה יותר לגבי מנגנונים התורמים למיגרנות שבהן הסימפטומים החושיים הם בעיקר צפליים בטבעם. כאן אנו מתארים שיטה למתן חומרים על דורה העכבר כמודל פרה-קליני של מיגרנה. בעקבות היישום הדוראלי, אנו מציגים גם שיטה מפורטת לבדיקת רגישות יתר של מישוש פריאורביטלי באמצעות חוטי פון פריי מכוילים המיושמים בשיטת דיקסון למעלה-מטה.