Post-Myocardinfarct Hartfalen in gesloten borst Coronaire Occlusie/Reperfusie Model in Göttingen Minipigs en Landrace Varkens
Summary
Het algemene doel van de huidige studie is om de technieken van inductie van myocardinfarct (MI) en post-myocardinfarct hartfalen (post-MI HF) in gesloten borst, volwassen Göttingen minipigs en de karakterisering van post-MI HF model in Göttingen minipigs in vergelijking met Landrace varkens te presenteren.
Abstract
De ontwikkeling van hartfalen is de krachtigste voorspeller van langdurige mortaliteit bij patiënten die een acuut myocardinfarct (MI) overleven. Er is een onvervulde klinische behoefte aan preventie en therapie van post-myocardinfarct hartfalen (post-MI HF). Klinisch relevante varkensmodellen van post-MI HF zijn voorwaarden voor definitieve proof-of-concept studies voordat ze klinische proeven aangaan in de ontwikkeling van geneesmiddelen en medische hulpmiddelen.
Hier wilden we een varkensmodel met gesloten borstkas van post-MI HF in volwassen Göttingen-minipigs met langdurige follow-up inclusief seriële cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (CMRI) karakteriseren en vergelijken met het veelgebruikte Landrace-varkensmodel.
MI werd geïnduceerd door intraluminale ballon occlusie van de linker voorste dalende kransslagader gedurende 120 min in Göttingen minipigs en gedurende 90 min bij Landrace varkens, gevolgd door reperfusie. CMRI werd uitgevoerd om de cardiale morfologie en functie bij aanvang bij beide rassen te beoordelen en na 3 en 6 maanden bij Göttingen minipigs en na 2 maanden bij Landrace-varkens.
Littekengroottes waren vergelijkbaar in de twee rassen, maar MI resulteerde in een significante afname van de linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) alleen in Göttingen minipigs, terwijl Landrace-varkens geen vermindering van LVEF vertoonden. Rechter ventriculaire (RV) ejectiefractie nam toe bij beide rassen, ondanks de verwaarloosbare RV-littekengroottes. In tegenstelling tot de significante toename van de linker ventriculaire einddiastolische (LVED) massa bij Landrace varkens na 2 maanden, vertoonden Göttingen minipigs een lichte toename van de LVED-massa slechts na 6 maanden.
Samengevat is dit de eerste karakterisering van post-MI HF in Göttingen minipigs in vergelijking met Landrace-varkens, waaruit blijkt dat het Göttingen minipig-model post-MI HF-parameters weerspiegelt die vergelijkbaar zijn met de menselijke pathologie. We concluderen dat het Göttingen minipig-model superieur is aan het Landrace-varkensmodel om de ontwikkeling van post-MI HF te bestuderen.
Introduction
Ondanks de dalende mortaliteit van acuut myocardinfarct (MI), is de incidentie van post-myocardinfarct hartfalen (post-MI HF) in de loop van de tijd niet veranderd1. Hartfalen (HF) is een van de krachtigste voorspellers van overlijden bij MI-patiënten2. Tot op heden is reperfusietherapie de enige beschikbare behandelingsoptie om de grootte van het myocardinfarct te beperken en het risico op een volgende HF3,4,5te verminderen . HF en andere complicaties kunnen optreden als gevolg van reperfusieletsel; daarom is er nog steeds een onvervulde behoefte aan de ontwikkeling van cardioprotectieve therapieën die verder gaan dan tijdige reperfusie6,7,8. Talrijke cardioprotectieve therapieën die zelfs in grote diermodellen effectief zijn, zijn beschreven, maar alleen ischemische conditionering op afstand (RIC) leek de klinische resultaten van post-MI HF te verbeteren in een kleine klinische studie9. Dit bemoedigende resultaat over de werkzaamheid van RIC werd echter in twijfel getrokken in een enkelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studie (CONDI-2/ERIC-PPCI) uitgevoerd in 33 centra in heel Europa bij STEMI-patiënten, waarbij RIC er niet in slaagde de klinische resultaten te verbeteren10. Mogelijke redenen voor de mislukte vertaling van de preklinische gegevens kunnen het gebruik zijn van suboptimale post-MI HF-diermodellen met een lage klinische relevantie11.
Cardiovasculaire (patho)morfologie en (patho)fysiologie van de varkensmodellen lijken op menselijke omstandigheden; aldus, wordt het wijd gebruikt en goedgekeurd in translationeel cardiovasculair onderzoek12,13,14. Varkensrassen die worden gebruikt in cardiovasculair onderzoek behoren tot de zeer diverse tamme varkenssoorten (Sus scrofa domestica) die varkens omvatten die variëren in grootte, uiterlijk en genetische achtergrond15,16. Hoewel post-MI HF uitgebreid is onderzocht bij varkens, is er geen studie gepubliceerd met als doel het effect van MI op de uitkomst van post-MI HF bij Landrace-varkens en Göttingen-minipigs te karakteriseren en te vergelijken. De intensieve groeisnelheid van Landrace-varkens kan de cardiale morfofunctionele resultaten beïnvloeden; Göttingen minipigs met beperkte groeipatronen kunnen deze zorgen echter overwinnen en kunnen dienen als een haalbaar model voor langetermijnopvolging bij de beoordeling van post-MI HF. Bovendien beveelt een richtlijn over de relevantie van strengheid en reproduceerbaarheid in preklinische studies over cardioprotectie het gebruik aan van cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (CMRI) als klinisch relevant model voor de meting van de ventriculaire functie bij varkens12.
Om de wetenschappelijke interesse op post-MI HF bij varkens te analyseren, voerden we literatuuronderzoek uit op PubMed met behulp van de volgende zoekreeks: “(varken OF varkens OF varkens OF sus-scrofa OF minipig OF minivarken OF miniatuurvarken OF miniatuurvarkens) EN (infarct* OF ischem* OF ischaem* OF reperfus*) EN (hart OF cardi* OF myocard*) EN (LAD OF linker-anterieure* OF LCX OF links -circumflex OR RCA) EN (hartfalen OF lvef OF ejectiefractie OF infarctgrootte OF infarctgrootte)” en stelde vast dat varkensmodellen van cardiale ischemie/reperfusie vaak worden gebruikt om MI en post-MI HF te bestuderen, maar slechts 17% (71 van de 425 artikelen) van de studies betrof minipigs en 7% (30 van de 425 artikelen) gebruikte Göttingen minipigs. Slechts ongeveer 1% (5 van de 425) van de studies gebruikte Göttingen minipigs en klinisch relevante protocollen met langdurige follow-up (1-9 maanden reperfusie) en CMRI om de hartfunctie te analyseren. Het kleine aantal klinisch relevante studies benadrukt de translationele kloof tussen fundamenteel onderzoek en klinische studies. Daarom is een uitgebreide karakterisering van de post-MI HF-modellen met gesloten borstkas in Göttingen-minipigs en Landrace-varkens met herhaalde beoordeling van de linker- en rechterventrikelfunctie en anatomie met behulp van CMRI tijdens langdurige follow-up vereist. Hier wilden we ons richten op de technische haalbaarheid en klinische relevantie van twee post-MI HF-modellen om gestandaardiseerde en reproduceerbare experimentele protocollen te beschrijven voor post-MI HF-studies die kunnen worden gebruikt om cardioprotectieve geneesmiddelen en / of therapieën voor medische hulpmiddelen te beoordelen.
De huidige studie is de eerste in de literatuur die een klinisch relevant model van post-MI HF met behulp van volwassen Göttingen minipigs karakteriseert en morfologische en cardiale linker- en rechterventrikel functionele parameters vergelijkt met die van de adolescente Landrace-varkens.
Protocol
Representative Results
Discussion
Hier beschreven we een gedetailleerd protocol waarin de kritieke stappen van een inductietechniek van acute MI en de evaluatie van post-MI HF in een gesloten borstmodel van volwassen Göttingen-minipigs worden benadrukt. We beschreven ook de methode van intracoronaire toediening van geneesmiddelen, BARI-score, en rapporteerden links en rechts ventriculaire cardiale morfo-functionele veranderingen in een translationeel post-MI HF-model. Dit is de eerste karakterisering van post-MI HF in Göttingen minipigs in vergelijking met Landrace varkens, waaruit blijkt dat het Göttingen minipig model post-MI HF parameters weerspiegelt die vergelijkbaar zijn met mensen. We concluderen dat het Göttingen minipig-model superieur is aan het Landrace-varken om de ontwikkeling van post-MI HF op te volgen. Klinisch relevante varkensmodellen van post-MI HF zijn voorwaarden voor definitieve proof-of-conceptstudies voordat ze klinische proeven aangaan in de meeste ontwikkelingsprojecten voor cardiovasculaire geneesmiddelen en medische hulpmiddelen6,7,12. Varkensmodellen lijken inderdaad op mensen in anatomie, fysiologie en biochemische eigenschappen, met name op het gebied van MI-onderzoek, omdat ze trans-mural infarcten ontwikkelen vanwege het gebrek aan collaterale perfusie14. Daarom kunnen varkensmodellen dienen als modellen voor de analyse van cardioprotectieve therapieën en hun mechanismen24,25,26,27,28,29.
Hier hebben we ontdekt dat ondanks de gelijke littekengroottes, sterftecijfers en BARI-scores bij de twee rassen, linkerventrikeldisfunctie gekenmerkt door verminderde LVEF alleen werd waargenomen bij Göttingen minipigs. Hier zagen we een acute mortaliteit van 15,4% bij Göttingen minipigs en geen mortaliteit in de follow-up periode, dit laatste is vergelijkbaar met die in klinische studies. Inderdaad, een meta-analyse op patiëntniveau van 10 gerandomiseerde klinische studies vond dat de Kaplan-Meier geschatte 1-jaars sterfte door alle oorzaken zo laag was als 2,2% na myocardinfarct30. De hier gerapporteerde littekengroottes zijn vergelijkbaar met die in klinische onderzoeken. In klinische onderzoeken uitgevoerd door Lonborg et al en Stone et al bij patiënten die een ST-elevatie myocardinfarct overleefden, waren de mediane littekengrootten, gemeten als % van de linkerventrikel myocardmassa, respectievelijk 9,5% en 17,9%30,31. Bovendien komen de littekengroottes in deze studie overeen met die welke in eerdere publicaties in Göttingen minipigs werden gerapporteerd (12-25%)32,33,34,35,36,37 en bij Landrace varkens (14-18%)38,39,40. De huidige bevinding over de uitgangswaarde LVEF bij landrasvarkens is volgens gegevens die door anderen bij grote varkens zijn13,41,42. Deze waarden bij grote varkens zijn kleiner in vergelijking met gezonde menselijke LVEF-referentiebereiken (58-61%)43 en baseline (pre-infarct) waarden in Göttingen minipigs (55-73%)33,44,45. Niettemin is het vermeldensgerapporteerde dat alleen de gegevens na het infarct of deltawijzigingen van LVEF in de meeste publicaties worden gerapporteerd46,47,48,49,50. In overeenstemming met de huidige resultaten hebben eerdere studies van post-MI HF geïnduceerd door 45 tot 90 min LAD occlusie gevolgd door reperfusie of door permanente LAD occlusie geen vermindering of bescheiden vermindering van LVEF in Landrace of Yorkshire varkens aangetoond na 4-6 weken follow-up in vergelijking met baseline (pre-infarct) LVEF51,52,53. Schuleri et al. vergeleken echter morfofunctionele parameters tussen Göttingen minipigs en Yorkshire varkens en ontdekten dat beide rassen een afname van LVEF vertoonden 8 weken na inductie van MI met 120 tot 150 min LAD occlusie-reperfusie; de LVEF-waarden bij varkens in Yorkshire werden echter niet gerapporteerd54. In andere experimenten bij vrouwelijke Dalland Landrace varkens na MI werd een ongunstige remodellering geïnduceerd door 90 min LAD occlusie, maar LVEF werd niet gemeld na 4 weken follow-up55. In tegenstelling tot onze bevindingen, in een studie van de Jong et al., lvef duidelijk afgenomen in Landrace varkens onderworpen aan open borst LAD occlusie en gevolgd door een 12-weekse follow-up56. Dit verschil kan worden toegeschreven aan een aanzienlijk langere ischemische periode (150 min), wat resulteerde in een grotere infarctgrootte (23,4 ± 2,1% van lv). Elders leidde 120 minuten gesloten borst occlusie van linker circumflex (LCX) kransslagader bij Duitse Landrace varkens tot een significante vermindering van LVEF na acht weken reperfusie, wat suggereert dat de verschillende locatie van MI ook de wereldwijde linkerventrikelfunctie kan beïnvloeden57. Onze huidige bevindingen zijn consistent met andere bevindingen die een significante vermindering van LVEF in post-MI HF in Göttingen minipigs na langdurige follow-up33,44,45.
De vermindering van LVEF in Göttingen minipigs na MI is consistent met klinische gegevens waaruit cardiale disfunctie blijkt als gevolg van ventriculaire remodellering bij patiënten na AMI58. Concluderend, Göttingen minipigs beter nabootsen van de menselijke omstandigheden, omdat pre-infarct LVEF, littekengrootte, post-infarct LVEF, en mortaliteit zijn allemaal vergelijkbaar met deze parameters gevonden in de mens.
Hier zagen we een toename van 8% in LVED-massa na zes maanden in Göttingen minipigs en een duidelijk hogere (97%) toename van LVED-massa’s bij Landrace-varkens na twee maanden. Vergelijkbare gegevens werden gemeld door Schuleri et al. bij varkens in Yorkshire, waar na twee maanden een toename van het hartgewicht met 40% werd waargenomen. In andere experimenten met post-MI HF met gesloten borstkas in Göttingen minipigs werden daarentegen geen significante veranderingen in linkerventrikelmassa ‘s waargenomen33,44. Daarom kunnen verschillen tussen de twee rassen met betrekking tot LVEF worden toegeschreven aan een intensieve hartgroeisnelheid bij Landrace-varkens en dus veranderde hartremodellering.
In klinische omgevingen, naast de LVEF, biedt het linkerventrikelvolume waardevol inzicht in de prognose en mortaliteit op lange termijn bij post-MI-patiënten59. LVESV is de primaire determinant van zowel vroege als late mortaliteit bij patiënten na AMI60,61. Hier hebben we aangetoond dat het ventriculaire volume beoordeeld door CMRI aanzienlijk is toegenomen bij beide rassen. Post-MI-remodellering veroorzaakte een meer uitgesproken toename van LVESV dan van LVEDV in Göttingen minipigs, terwijl zowel LVESV als LVEDV met een vergelijkbaar percentage werden verhoogd bij Landrace-varkens. Bijgevolg werd de linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) significant verminderd na 3 en 6 maanden alleen bij Göttingen minipigs, maar niet bij Landrace-varkens na 2 maanden. Deze resultaten moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd bij Landrace-varkens, waar verhoogde LVESV, LVEDV en LVSV (berekend als het verschil tussen de LVESV en LVEDV) waarschijnlijker verband houden met een intensieve toename van de hartmassa. Verhoogde LVESV en LVEDV komen overeen met klinische gegevens van patiënten met post-MI HF62,63,64. Bovendien werd ongunstige linkerventrikelremodellering gedefinieerd als een toename van 15% of meer in de LVEDV in klinische studies65,66 en we vonden hier een toename van 28% na 3 maanden en een toename van 42% na 6 maanden in LVEDV in Göttingen minipigs die een klinisch relevante ongunstige remodellering vertoonden. Bovendien hebben we hier aangetoond dat LAVi alleen in Göttingen minipigs is toegenomen, maar niet bij Landrace-varkens. Toename van het linker atriale volume is een extra belangrijke structurele verandering in de context van HF en is een onafhankelijke voorspeller van overlijden en HF-ziekenhuisopname bij patiënten die MI67overleven .
De rechter ventriculaire functie wordt zelden bestudeerd in post-MI HF-modellen. Hier hebben we ontdekt dat de rechter ventriculaire ejectiefractie bij beide rassen is toegenomen. Hoewel RV praktisch niet betrokken was bij myocardnecrose, nam RVEF aanzienlijk toe bij beide rassen, wat wijst op overbelasting van het RV-volume en dus linkerventrikeldisfunctie. Evenzo toonde een klinische studie die 2008 patiënten met chronische systolische HF inschrijft aan dat 733 patiënten (37%) behoorde tot de normale rechterventrikelfunctiecategorie met RVEF≥40%68.
Concluderend hebben we hier aangetoond dat het volwassen Göttingen minipig-model met langdurige follow-up functionele en morfologische parameters van post-MI HF nabootst die vergelijkbaar zijn met die van de mens. Onze huidige gegevens tonen ook aan dat Landrace-varkens niet geschikt zijn voor de evaluatie van post-MI HF, voornamelijk vanwege de gevolgen van de snelle toename van het lichaamsgewicht en het hartgewicht die geen langdurige follow-up mogelijk maakt en interfereert met post-MI HF-pathologie. Landrasvarkens kunnen geschikt zijn om de gevolgen van een acuut myocardinfarct te beoordelen. De huidige uitgebreide karakterisering van de gesloten borstinfarctmodellen in Landrace en Göttingen minipigs zal nuttig zijn voor het kiezen van de optimale grote diermodellen om post-MI HF te bestuderen en het ontwikkelen van nieuwe therapieën tegen deze pathologie.
Beperkingen
Het huidige experiment werd alleen uitgevoerd bij vrouwelijke varkens, daarom blijft het potentiële effect van de verschillende geslachten op post-MI HF onbekend in deze modellen69. Tekenen van HF werden beoordeeld door CMRI, volgens aanbevelingen van een recente richtlijn over de relevantie van strengheid en reproduceerbaarheid in preklinische studies over cardioprotectie12. Het gebruik van meer gerichte angulatie van CMRI-beeldvormingsvlakken en meer gerichte sequentie kan echter resulteren in een betere schatting van linkertrial volumes en longoedeem. Hoewel we in deze studie geen biomarkers en histologische tekenen van post-MI HF hebben gemeten, zijn deze modellen geschikt voor analyse van biomarkers sinds de beschikbaarheid van plasma- en weefselmonsters. Vanwege de verschillende gevoeligheid van de 2 rassen voor ischemie / reperfusieletsel, werden hier verschillende duur van coronaire occlusies geselecteerd die de vergelijking van de 2 modellen kunnen beperken, maar door deze aanpak bereikten we vergelijkbare infarctgrootte. De follow-uptijd bij de 2 rassen was anders, omdat bij de Landrace-varkens slechts 2 maanden follow-uptijd kan worden bereikt vanwege technische redenen, d.w.z. een snelle toename van het lichaamsgewicht die een grote beperking van het Landrace-model vertoont. Een verdere beperking is het ontbreken van verschillende risicofactoren en comorbiditeiten en dus bootsen de huidige grote diermodellen de klinische situatie niet volledig na in termen van de aanwezigheid van meerdere risicofactoren, waaronder co-morbiditeiten en hun medicijnen. Momenteel zijn er echter geen gevestigde grote diermodellen met meerdere comorbiditeiten voor routinematig gebruik. Deze grote diermodellen kunnen niet worden aangedreven voor sterfteanalyse vanwege ethische redenen van dieren en de hoge kosten van deze studies.
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Deze studie werd gefinancierd door Quark Pharmaceuticals Inc. waar S.A. en E.F. werknemers zijn. Deze studie werd ook ondersteund door het Nationaal Bureau voor Onderzoek, Ontwikkeling en Innovatie van Hongarije (NKFIA; NVKP-16-1-2016-0017 Nationaal Hartprogramma), en door het Higher Education Institutional Excellence Program van het Ministerie van Menselijke Capaciteiten in Hongarije, in het kader van het thematisch programma Therapeutische Ontwikkeling van de Semmelweis Universiteit. GB.B. werd ondersteund door EFOP-3.6.3-VEKOP-16-2017-00009 en Gedeon Richter Plc. Scholarship. Z.G. werd ondersteund door een János Bolyai Research Scholarships van de Hongaarse Academie van Wetenschappen en door het ÚNKP-19-4 New National Excellence Program van het Ministerie van Menselijke Capaciteiten.
Materials
| Special Diet Services pig chow | SDS, Witham, England, Hungarian distributor: Akronom Kft. | ||
| maintenance minipig diet | no. 9023, Altromin | ||
| pregnant sow chow | Bonafarm-Bábolna Takarmány Plc | ||
| ketamine hydrochloride | Richter Pharma AG | ||
| xylazine | Medicus Partner | ||
| atropine | Egis | ||
| endotracheal tube | Portex | ||
| isoflurane | Abbot | ||
| anesthetic machine | Dräger Julian | ||
| 18 G needle | Anhul Kangda Medical Products Co. Ltd. | ||
| 5% glucose in Ringer solution | B Braun | ||
| atracurium besylate | GSK | ||
| cardiac magnetic resonance machine | Siemens Healthineers Medical GmbH | ||
| acetyl salicylic acid | Bayer | ||
| clopidogrel | Zentiva | ||
| meloxicam (meloxidyl) | Ceva | ||
| antibiotic coctail (tardomyocel) comp III. | Norbrook | ||
| ear vein cannula | B Braun Melsungen AG | ||
| magnesium sulfate | Wörwag Pharma GmbH | ||
| povidone-iodine | Egis | ||
| ECG electrodes | Leonhard Lang GmbH | ||
| 6F-ACT introducer | St Jude Medical | ||
| heparin | TEVA | ||
| arterial pressure sensor and monitoring system | GE Healthcare | ||
| guidewire | PT2MS Boston Scientific | ||
| 5F guiding catheter | Medtronic Launcher, 5F | ||
| fluoroscope, C-bow | Siemens Medical GmbH | ||
| Iobitridol (Xenetix) | Guerbet | ||
| balloon catheter | Boston Scientific, EMERGE, 2.5mm x 12mm | ||
| heating device | 3M | ||
| rectal probe | Vatner Kft | ||
| pulse oxymeter | Comen medical | ||
| epinephrine | Richter Gedeon Rt. | ||
| lidocaine | EGIS | ||
| microcatheter | Caravel ASAHI | ||
| defibrillator | GE Marquette Responder 1100 | ||
| perfusion pump | TSE system | ||
| antiseptic coating | Friedrich Huber aeronova GmbH&Co | ||
| gadobutrol | Bayer | ||
| MASS 7.6 analysis software | Medis Medical Imaging Software, Leiden |
References
- Gerber, Y., et al. A contemporary appraisal of the heart failure epidemic in Olmsted County, Minnesota 2000 to 2010. JAMA Internal Medicine. 175 (6), 996-1004 (2015).
- Gerber, Y., et al. Mortality Associated With Heart Failure After Myocardial Infarction: A Contemporary Community Perspective. Circulation: Heart Failure. 9 (1), e002460 (2016).
- Paradies, V., Chan, M. H. H., Hausenloy, D. J., Watson, T. J., Ong, P. J. L., Tcheng, J. E. . Primary Angioplasty: A Practical Guide. , 307-322 (2018).
- Ponikowski, P., et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal. 37 (27), 2129-2200 (2016).
- Windecker, S., et al. ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). European Heart Journal. 35 (37), 2541-2619 (2014).
- Hausenloy, D. J., et al. Novel targets and future strategies for acute cardioprotection: Position Paper of the European Society of Cardiology Working Group on Cellular Biology of the Heart. Cardiovascular Research. 113 (6), 564-585 (2017).
- Lecour, S., et al. ESC working group cellular biology of the heart: position paper: improving the preclinical assessment of novel cardioprotective therapies. Cardiovascular Research. 104 (3), 399-411 (2014).
- Ferdinandy, P., Hausenloy, D. J., Heusch, G., Baxter, G. F., Schulz, R. Interaction of risk factors, comorbidities, and comedications with ischemia/reperfusion injury and cardioprotection by preconditioning, postconditioning, and remote conditioning. Pharmacological Reviews. 66 (4), 1142-1174 (2014).
- Gaspar, A., et al. Randomized controlled trial of remote ischaemic conditioning in ST-elevation myocardial infarction as adjuvant to primary angioplasty (RIC-STEMI). Basic Research in Cardiology. 113 (3), 14 (2018).
- Hausenloy, D. J., et al. Effect of remote ischaemic conditioning on clinical outcomes in patients with acute myocardial infarction (CONDI-2/ERIC-PPCI): a single-blind randomised controlled trial. Lancet. 394 (10207), 1415-1424 (2019).
- Heusch, G. Cardioprotection research must leave its comfort zone. European Heart Journal. 39 (36), 3393-3395 (2018).
- Bøtker, H. E., et al. Practical guidelines for rigor and reproducibility in preclinical and clinical studies on cardioprotection. Basic Research in Cardiology. 113 (5), 39 (2018).
- McCall, F. C., et al. Myocardial infarction and intramyocardial injection models in swine. Nature Protocols. 7 (8), 1479-1496 (2012).
- Cesarovic, N., Lipiski, M., Falk, V., Emmert, M. Y. Animals in cardiovascular research. European Heart Journal. 41 (2), 200-203 (2020).
- Gutierrez, K., Dicks, N., Glanzner, W. G., Agellon, L. B., Bordignon, V. Efficacy of the porcine species in biomedical research. Frontiers in Genetics. 6, 293 (2015).
- Lelovas, P. P., Kostomitsopoulos, N. G., Xanthos, T. T. A comparative anatomic and physiologic overview of the porcine heart. Journal of the American Association for Laboratory Animal Science. 53 (5), 432-438 (2014).
- Itoh, T., et al. Body surface area measurement in laboratory miniature pigs using a computed tomography scanner. Journal of Toxicological Sciences. 41 (5), 637-644 (2016).
- Swindle, M. M., Makin, A., Herron, A. J., Clubb, F. J., Frazier, K. S. Swine as models in biomedical research and toxicology testing. Veterinary Pathology. 49 (2), 344-356 (2012).
- Ettrup, K. S., et al. Basic surgical techniques in the Gottingen minipig: intubation, bladder catheterization, femoral vessel catheterization, and transcardial perfusion. Journal of Visualized Experiments. (52), (2011).
- Pepine, C. J., Hill, J. A., Labert, C. R. . Diagnostic and therapeutic cardiac catheterization. , (1998).
- Thompson, C. A. . Textbook Of Cardiovascular Intervention. , (2016).
- Moral, S., et al. Quantification of myocardial area at risk: validation of coronary angiographic scores with cardiovascular magnetic resonance methods. Revista Española de Cardiología (English Edition). 65 (11), 1010-1017 (2012).
- Candell-Riera, J., et al. Culprit lesion and jeopardized myocardium: correlation between coronary angiography and single-photon emission computed tomography. Clinical Cardiology. 20 (4), 345-350 (1997).
- Baranyai, T., et al. In vivo MRI and ex vivo histological assessment of the cardioprotection induced by ischemic preconditioning, postconditioning and remote conditioning in a closed-chest porcine model of reperfused acute myocardial infarction: importance of microvasculature. Journal of Translational Medicine. 15 (1), 67 (2017).
- Giricz, Z., et al. Swiprosin-1/EFhD-2 Expression in Cardiac Remodeling and Post-Infarct Repair: Effect of Ischemic Conditioning. International Journal of Molecular Sciences. 21 (9), (2020).
- Gyöngyösi, M., et al. Inhibition of interleukin-1beta convertase is associated with decrease of neointimal hyperplasia after coronary artery stenting in pigs. Molecular and Cellular Biochemistry. 249 (1-2), 39-43 (2003).
- Gyöngyösi, M., et al. Platelet activation and high tissue factor level predict acute stent thrombosis in pig coronary arteries: prothrombogenic response of drug-eluting or bare stent implantation within the first 24 hours. Thrombosis and Haemostasis. 96 (2), 202-209 (2006).
- Lukovic, D., et al. Transcriptional Alterations by Ischaemic Postconditioning in a Pig Infarction Model: Impact on Microvascular Protection. International Journal of Molecular Sciences. 20 (2), (2019).
- Pavo, N., et al. On-line visualization of ischemic burden during repetitive ischemia/reperfusion. JACC Cardiovascular Imaging. 7 (9), 956-958 (2014).
- Stone, G. W., et al. Relationship Between Infarct Size and Outcomes Following Primary PCI: Patient-Level Analysis From 10 Randomized Trials. Journal of the American College of Cardiology. 67 (14), 1674-1683 (2016).
- Lønborg, J., et al. Final infarct size measured by cardiovascular magnetic resonance in patients with ST elevation myocardial infarction predicts long-term clinical outcome: an observational study. European Heart Journal: Cardiovascular Imaging. 14 (4), 387-395 (2013).
- Karantalis, V., et al. Synergistic Effects of Combined Cell Therapy for Chronic Ischemic Cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology. 66 (18), 1990-1999 (2015).
- Natsumeda, M., et al. A Combination of Allogeneic Stem Cells Promotes Cardiac Regeneration. Journal of the American College of Cardiology. 70 (20), 2504-2515 (2017).
- Quevedo, H. C., et al. Allogeneic mesenchymal stem cells restore cardiac function in chronic ischemic cardiomyopathy via trilineage differentiating capacity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (33), 14022-14027 (2009).
- Schuleri, K. H., et al. CT for evaluation of myocardial cell therapy in heart failure: a comparison with CMR imaging. JACC: Cardiovascular Imaging. 4 (12), 1284-1293 (2011).
- Schuleri, K. H., et al. Cardiovascular magnetic resonance characterization of peri-infarct zone remodeling following myocardial infarction. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 14 (1), 24 (2012).
- Schuleri, K. H., et al. Autologous mesenchymal stem cells produce reverse remodelling in chronic ischaemic cardiomyopathy. European Heart Journal. 30 (22), 2722-2732 (2009).
- Jansen of Lorkeers, S. J., et al. Xenotransplantation of Human Cardiomyocyte Progenitor Cells Does Not Improve Cardiac Function in a Porcine Model of Chronic Ischemic Heart Failure. Results from a Randomized, Blinded, Placebo Controlled Trial. PLoS One. 10 (12), e0143953 (2015).
- van Hout, G. P., et al. Admittance-based pressure-volume loops versus gold standard cardiac magnetic resonance imaging in a porcine model of myocardial infarction. Physiological Report. 2 (4), e00287 (2014).
- Thavapalachandran, S., et al. Platelet-derived growth factor-AB improves scar mechanics and vascularity after myocardial infarction. Science Translational Medicine. 12 (524), (2020).
- Pahlm, U. S., et al. Regional wall function before and after acute myocardial infarction; an experimental study in pigs. BMC Cardiovascular Disorders. 14, 118 (2014).
- Baranyai, T., et al. In vivo MRI and ex vivo histological assessment of the cardioprotection induced by ischemic preconditioning, postconditioning and remote conditioning in a closed-chest porcine model of reperfused acute myocardial infarction: importance of microvasculature. Journal of Translational Medicine. 15 (1), 67 (2017).
- Petersen, S. E., et al. Reference ranges for cardiac structure and function using cardiovascular magnetic resonance (CMR) in Caucasians from the UK Biobank population cohort. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 19 (1), 18 (2017).
- Bellera, N., et al. Single intracoronary injection of encapsulated antagomir-92a promotes angiogenesis and prevents adverse infarct remodeling. Journal of the American Heart Association. 3 (5), e000946 (2014).
- Sharp, T. E., et al. Cortical Bone Stem Cell Therapy Preserves Cardiac Structure and Function After Myocardial Infarction. Circulation Research. 121 (11), 1263-1278 (2017).
- Crisostomo, V., et al. Delayed administration of allogeneic cardiac stem cell therapy for acute myocardial infarction could ameliorate adverse remodeling: experimental study in swine. Journal of Translational Medicine. 13, 156 (2015).
- Uitterdijk, A., et al. VEGF165A microsphere therapy for myocardial infarction suppresses acute cytokine release and increases microvascular density but does not improve cardiac function. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 309 (3), H396-H406 (2015).
- Vilahur, G., et al. HMG-CoA reductase inhibition prior reperfusion improves reparative fibrosis post-myocardial infarction in a preclinical experimental model. International Journal of Cardiology. 175 (3), 528-538 (2014).
- Vilahur, G., et al. Reperfusion-triggered stress protein response in the myocardium is blocked by post-conditioning. Systems biology pathway analysis highlights the key role of the canonical aryl-hydrocarbon receptor pathway. European Heart Journal. 34 (27), 2082-2093 (2013).
- Zalewski, J., et al. Cyclosporine A reduces microvascular obstruction and preserves left ventricular function deterioration following myocardial ischemia and reperfusion. Basic Research in Cardiology. 110 (2), 18 (2015).
- Galvez-Monton, C., et al. Comparison of two preclinical myocardial infarct models: coronary coil deployment versus surgical ligation. Journal of Translational Medicine. 12, 137 (2014).
- Ghugre, N. R., Pop, M., Barry, J., Connelly, K. A., Wright, G. A. Quantitative magnetic resonance imaging can distinguish remodeling mechanisms after acute myocardial infarction based on the severity of ischemic insult. Magnetic Resonance in Medicine. 70 (4), 1095-1105 (2013).
- Sim, D. S., et al. Cardioprotective effect of fimasartan, a new angiotensin receptor blocker, in a porcine model of acute myocardial infarction. Journal of Korean Medical Science. 30 (1), 34-43 (2015).
- Schuleri, K. H., et al. The adult Gottingen minipig as a model for chronic heart failure after myocardial infarction: focus on cardiovascular imaging and regenerative therapies. Comparative Medicine. 58 (6), 568-579 (2008).
- Koudstaal, S., et al. Myocardial infarction and functional outcome assessment in pigs. Journal of Visualized Experiments. (86), (2014).
- de Jong, R., et al. Cardiac function in a long-term follow-up study of moderate and severe porcine model of chronic myocardial infarction. BioMed Research International. 2015, 209315 (2015).
- Raake, P. W. J., et al. Comprehensive cardiac phenotyping in large animals: comparison of pressure-volume analysis and cardiac magnetic resonance imaging in pig post-myocardial infarction systolic heart failure. International Journal of Cardiovascular Imaging. 35 (9), 1691-1699 (2019).
- Burns, R. J., et al. The relationships of left ventricular ejection fraction, end-systolic volume index and infarct size to six-month mortality after hospital discharge following myocardial infarction treated by thrombolysis. Journal of the American College of Cardiology. 39 (1), 30-36 (2002).
- Cohn, J. N., Ferrari, R., Sharpe, N. Cardiac remodeling–concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. Journal of the American College of Cardiology. 35 (3), 569-582 (2000).
- Migrino, R. Q., et al. End-systolic volume index at 90 to 180 minutes into reperfusion therapy for acute myocardial infarction is a strong predictor of early and late mortality. The Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries (GUSTO)-I Angiographic Investigators. Circulation. 96 (1), 116-121 (1997).
- White, H. D., et al. Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction. Circulation. 76 (1), 44-51 (1987).
- Asgeirsson, D., et al. Longitudinal shortening remains the principal component of left ventricular pumping in patients with chronic myocardial infarction even when the absolute atrioventricular plane displacement is decreased. BMC Cardiovascular Disorders. 17 (1), 208 (2017).
- Pfeffer, M. A., Lamas, G. A., Vaughan, D. E., Parisi, A. F., Braunwald, E. Effect of captopril on progressive ventricular dilatation after anterior myocardial infarction. New England Journal of Medicine. 319 (2), 80-86 (1988).
- McKay, R. G., et al. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: a corollary to infarct expansion. Circulation. 74 (4), 693-702 (1986).
- Cung, T. T., et al. Cyclosporine before PCI in Patients with Acute Myocardial Infarction. New England Journal of Medicine. 373 (11), 1021-1031 (2015).
- Savoye, C., et al. Left ventricular remodeling after anterior wall acute myocardial infarction in modern clinical practice (from the REmodelage VEntriculaire [REVE] study group). American Journal of Cardiology. 98 (9), 1144-1149 (2006).
- Meris, A., et al. Left atrial remodelling in patients with myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both: the VALIANT Echo study. European Heart Journal. 30 (1), 56-65 (2009).
- Meyer, P., et al. Effects of right ventricular ejection fraction on outcomes in chronic systolic heart failure. Circulation. 121 (2), 252-258 (2010).
- Perrino, C., et al. Improving Translational Research in Sex-specific Effects of Comorbidities and Risk Factors in Ischemic Heart Disease and Cardioprotection: Position Paper and Recommendations of the ESC Working Group on Cellular Biology of the Heart. Cardiovascular Research. , (2020).
