Infección crónica por salmonela fibrosis intestinal inducida

La colitis ulcerosa (UC) y la enfermedad de Crohn (CD) son las dos formas principales de EII y se caracterizan como trastornos inflamatorios crónicos y recurrentes del tracto gastrointestinal ^1,2. Estos trastornos tienen un impacto importante en la calidad de vida de los pacientes. Los síntomas de la EII incluyen dolor abdominal, diarrea, náuseas, pérdida de peso, fiebre y fatiga^3. Estudios recientes han identificado factores genéticos y ambientales que contribuyen a la patogénesis de la enfermedad; se cree que tales factores de riesgo contribuyen a la interrupción de la barrera epitelial que resulta en la translocación o sobremuestreo de antígenos luminales⁴. Como consecuencia, esto inicia una respuesta inflamatoria aberrante a la flora commensal mediada por las células inmunitarias intestinales^4. Las características de las complicaciones asociadas a la EII pueden extenderse a sitios más allá del tracto gastrointestinal que afectan a varios órganos, incluyendo articulaciones, piel, y el hígado^1,2. Las características de la UC incluyen inflamación grave y difusa típicamente localizada en el colon¹. La patología de la enfermedad afecta a la mucosa y la submucosa del intestino, lo que resulta en ulceraciones superficiales de la mucosa¹. Por el contrario, la CD puede afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal, aunque la evidencia de la enfermedad se encuentra comúnmente en el colon y el íleon distal^2. Por otra parte, la inflamación en CD es transmural, afectando a todas las capas de la pared intestinal².

Varios genes de susceptibilidad de la EII que se han identificado indicarían que la desregulación de la barrera epitelial o la inmunidad son contribuyentes críticos a la progresión de la enfermedad⁵. Se encontró que las mutaciones en el dominio 2 de oligomerización de nucleótidos (NOD2) expresadas por monocitos estaban asociadas con una mayor susceptibilidad a la CD; esto pone de relieve un vínculo entre la detección inmune innata alterada de los componentes bacterianos y la enfermedad^6. Estudios de asociación más recientes del genoma (GWAS) han revelado vías adicionales potencialmente implicadas en la patogénesis de la EII, incluidas variaciones genéticas en: STAT1, NKX2-3, IL2RA, IL23R vinculada a la inmunidad adaptativa, MUC1, MUC19y PTGER4 en el mantenimiento de barreras intestinales, y la autofagia mediada ATG16L^7,8,9. Si bien estos estudios genéticos basados en la población han mejorado nuestra comprensión de la EII, es probable que los alelos de susceptibilidad por sí solos sean insuficientes para iniciar y mantener la enfermedad crónica³. Otros factores no genéticos, incluyendo alteraciones en la composición del microbioma intestinal y una reducción en la diversidad se han asociado con la inflamación intestinal. Sin embargo, no está claro si la disbiosis intestinal precede o es la consecuencia de las respuestas inmunitarias desreguladas³. Aunque la etiología de la EII sigue sin estar clara, nuestra comprensión de la patogénesis de la enfermedad se ha visto reforzada por modelos experimentales de ratón de inflamación intestinal^10,11. Estos modelos individualmente no representan plenamente la complejidad de la enfermedad humana, pero son valiosos para esclarecer vías fisiopatológicas que podrían ser relevantes para la EII y para la validación de estrategias terapéuticas tentativas^{10, 11}. Estos modelos de ratón suelen basarse en el inicio de la inflamación por inducción química o infección, transferencia de células inmunitarias o manipulación genética. Además, estas estrategias a menudo implican perturbaciones en la integridad epitelial o modulación de inmunidad innata o adaptativa.

Los seróvares enterica sándalos de Salmonella son patógenos intestinales que pueden infectar a humanos y ratones. Después de la ingestión, Salmonella puede colonizar el intestino por invasión directa de epitelia, células M, o antígeno que presenta las células¹². Ratones infectados por vía oral con S. Typhimurium da como resultado la colonización principalmente de sitios sistémicos como el bazo y los ganglios linfáticos mesentéricos con relativamente baja abundancia en el tracto gastrointestinal^12. Sin embargo, el pretratamiento de ratones con estreptomicina mejora la eficiencia de la colonización de Salmonella del intestino al disminuir los efectos protectores del huésped de la microbiota normal^13. Las características patológicas de este modelo incluyen la interrupción o ulceración de la barrera epitelial, el reclutamiento de granulocitos y el edema grave^13. Alternativamente, infección con la vacuna grado S. El mutante Typhimurium -AroA conduce a la colonización crónica del cecum y el colon que persiste hasta el día 40 después de la infección¹⁴. El S. La cepa Typhimurium -AroA tiene un defecto en la biosíntesis de aminoácidos aromáticos; esto hace que la cepa mutante avirulemente y se puede utilizar como una vacuna altamente eficaz¹⁵. La infección oral en ratones conduce a una respuesta inflamatoria asociada a Th1 y Th17-citoquina, remodelación extensa del tejido y deposición de colágeno. La patología tisular se asocia con niveles elevados de factor profibrotico como TGF-1, CTGF e IGF^14. La cicatrización fibrosa transmural notificada en este modelo recuerda a las formaciones de estenosis que a menudo se observan en la EII. La inducción de fibrosis por Salmonella requiere virulencia codificada por las islas de patogenicidad de Salmonella (SPI)-1 y 2 ¹². Es importante destacar que esta S. El modelo de infección de Tymphimurium -AroA es un sistema útil para el estudio de respuestas fibrosas en ratones mutantes mantenidos en un fondo C57/Bl6. La cepa C57/Bl6 es extremadamente sensible a S. Infección por Typhiumurim SL1344 debido a una mutación de pérdida de función en el gen que codifica la proteína de macrófago sasociado a la resistencia natural (NRAMP)-1^16,17. Hemos encontrado que las células linfoides innatas dependientes de IL-17A y ROR son importantes contribuyentes a la patogénesis en este modelo^18.

Una complicación importante de la CD es la deposición desregulada y excesiva de la matriz extracelular (ECM) incluyendo colágeno^2,19. Aunque el tracto gastrointestinal tiene una capacidad relativamente alta de regeneración, la cicatrización fibrosa puede surgir debido a las respuestas curativas de heridas no resueltas que se asocian con inflamación crónica y grave^20,21. En CD, esto resulta en efectos nocivos en la arquitectura del tejido que conduce a un deterioro significativo del órgano^21,22. La naturaleza transmural de la inflamación observada en cd en última instancia precede al engrosamiento de la pared intestinal asociada con la estenosis sintomática o formación de estenosis^21. Alrededor de un tercio de los pacientes con CD requieren resección intestinal para esta complicación²². No existen terapias antifinosfóticas eficaces en la EII, dado que el uso de inmunosupresores como los productos biológicos de azatioprina o anti-TNF no tienen ningún impacto o sólo redujeron modestamente el requisito de intervenciones quirúrgicas^19,23 . Mientras que la fibrosis se cree que es la consecuencia de la inflamación crónica, las células de origen mesenquimal como los fibroblastos y los pericitas se cree que son las principales fuentes celulares de ECM en cicatrices fibrosas^21,24. Crónica S. La infección por Typhimurium -AroA es un modelo robusto de ratón de fibrosis intestinal que puede ofrecer información sobre la patogénesis de características similares a los CD.