In Silico Modeling Method for Computational Aquatic Toxicology of Endocrine Disruptors: A Software-Based Approach Using QSAR Toolbox

Marie-L&#233;onie Bohlen; Hyun  Pyo Jeon; Young  Jun Kim; Baeckkyoung Sung

doi:10.3791/60054

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Bio-ingénierie

内分泌破壊物質の計算水毒性学のためのシリコモデリング法:QSARツールボックスを用いたソフトウェアベースのアプローチ

Published: August 28, 2019

doi:

10.3791/60054

Marie-Léonie Bohlen¹, Hyun Pyo Jeon¹, Young Jun Kim¹, Baeckkyoung Sung¹

¹KIST Europe Forschungsgesellschaft mbH

Summary

定量的構造活性関係(QSAR)モデリングは、毒物学的スクリーニングにおける代表的なバイオインフォマティクス支援方法である。このプロトコルは、水生環境における内分泌破壊物質(ED)のリスクを計算的に評価する方法を示しています。OECD QSARツールボックスを利用して、プロトコルは魚のESの毒性を分析するためのシリコアッセイを実装します。

Abstract

毒物学的プロセスの計算分析により、化学物質のハイスループットスクリーニングと生物学的システムにおけるエンドポイントの予測が可能になります。特に、大量の有害物質の環境影響を評価するために、定量的構造活性関係(QSAR)モデルがますます適用されています。近年、いくつかのより強調されたタイプの毒性物質は内分泌破壊物質(ED、ホルモン関連の代謝を妨げる可能性のある化学物質である)である。EDは動物の発達や繁殖に大きな影響を与える可能性があるため、シリコ技術を用いたEDの悪影響を迅速に予測する必要があります。本研究では、水生脊椎動物、特に魚種における代表的なEDの影響に関する予測データを生成するシリコ法を提示する。このプロトコルは、経済協力開発機構(OECD)が開発したQSARツールボックスソフトウェアの自動化ワークフローを利用して、EDの急性生態毒性予測を可能にする例を説明する。その結果、(1)致死率の50%の濃度(LC50)とオクタノール水分位係数(K_ow)の間の数値相関の計算、(2)LC50の出力性能が決定される。実験で決定された値は、計算によって生成されたものと比較され、(3)K_owとLC50との関係に対するエストロゲン受容体結合親和性の依存性。

Introduction

情報学と計算技術の新しい発展は、高精度と信頼性を提供する定量的な方法論で生物科学に力を与えました¹.特に、分子分類および特性分類に使用されるアルゴリズムは、定量的構造活性関係(QSAR)^モデル2をもたらした。これらのモデルは、特定の化学データベースの化学構造および生物学的活性を自動的に相関させ、その薬効または毒性作用3に従って広範囲の化学基質のシリコスクリーニングを迅速に実施する。QSARツールは、目的とする化学物質の分子記述子の特徴ベクター(すなわち、物理化学的パラメータ)の機能として予測毒性プロファイルを生成し、カテゴリー^{エンドポイント4}を数値的に作成することができる。通常、各定量的なエンドポイントは、記述子値の変更と 2D 散布図として表示されます。次に、(複数の) 線形回帰解析を使用して QSAR モデルが生成されます。データセットが完全に利用され、QSAR モデル (トレーニングセットと呼ばれる) を構築すると、モデルはトレーニングセットに含まれていない化学物質のグループのエンドポイント (テストセットと呼ばれる) を予測することによって統計的に検証されます。このモデルは、未テスト^化合物3の生物学的活性を予測するために使用することができる。

多くの有害な化学物質の中で、内分泌破壊物質(ED)は、哺乳類、両生類、および魚5、6における多数のホルモン関連代謝を妨げる可能性のある毒性物質のグループとして強調されている。EDsは、正常なホルモン経路を遮断または変更したり、異常なホルモン合成/分解シグナルを活性化することによって、癌や奇形などの様々な副作用を誘発することが知られている。その結果、これらのホルモン模倣化学物質は、野生動物集団の生物学的発達と繁殖が妨げられるような内分泌系を乱す可能性がある。特に、ヒトを含む哺乳類とほぼ同じホルモン受容体構造を有する水生脊椎動物において、EDの生態毒性効果が広範囲に研究されている。すべてのホルモン作用は生体内の低用量で起こるので、シリコスクリーニングの迅速な使用を使用してED候補の潜在的な毒性を予測することは、公衆および環境保健にとって重要である。

EDの毒性学に基づくQSARモデルは、2Dおよび3D記述子(それぞれ2Dおよび3D QSARとして知られている)を利用して行われており、エストロゲン、アンドロゲン、およびプロゲステロン受容体7のEDリガンド結合親和性を明らかにした。立体構造と静電の相互作用が考慮される 3D QSAR の高精度の利点にもかかわらず、2D QSAR は直接数学的アルゴリズム、迅速な計算、および非常に低い計算負荷で独自の堅牢性を保持します。さらに、2D-QSARモデルは、比較的正確な予測性能を達成しながら、幅広いアプリケーションでの使用に柔軟です。

OECD QSARツールボックスは、現在、最も利用されているコンピュータソフトウェアツールの一つであり、自由に利用可能で、事前に構築されたQSARモデル8、9を提供しています。そのプロファイラは、2D 記述子データベースを使用します。2008年の最初のバージョンのリリース以来、ソフトウェアは、天然および合成化合物の潜在的なリスクの完全または部分的な分析のために、化学および生物産業、公衆衛生、および環境安全の分野で適用され、発癌10、11、12、変異体13、14、15、および発達^毒性16に関する特別^な関心。水生毒性学への応用も実証されており、生体蓄積および生体^変換17に焦点を当てている。

QSARツールボックスは、幅広い^{化学物質17}の短期的毒性、ならびにESDs¹⁸のエストロゲン受容体(ER)結合親和性を予測するのに有用であることが証明されている。しかし、水生脊椎動物におけるEDの急性生態毒性は、QSARツールボックスを用いて分析されていない。本研究では、魚種に焦点を当てたEDの急性有害性に関するQSARモデリングを行う典型的な、顔のプロトコルが提示される。この研究は、QSARツールボックスが、いくつかの代表的なEDの水生脊椎動物の致死率/死亡率を計算および予測するための非常にアクセス性の高いソフトウェアであることを示している。図 1は、QSAR ツールボックスの一般的な操作の全体的なスキームを示しています。図2に示すワークフローは、内分泌破壊化学物質などの標的物質の急性生態毒性を予測するために、シリコアッセイを操作する方法について簡単な指示を提供します。

Protocol

1. 機器ソフトウェア:OECD QSARツールボックス4.0またはそれ以上(<https://qsartoolbox.org/ダウンロード/?)およびデータ分析ソフトウェアから無料でダウンロードしてください。コンピュータ: OECD QSAR ツールボックスの場合は、(i) システムタイプ: 64 ビット、Windows 7 以降を使用します。(ii) プロセッサ: I5 2.4 GHz、またはより高速なプロセッサまたは同等の AMD CPU。(iii) インストールされたメモリ (RAM): 6 GB;(iv) ハードディスクドライブ(HDD):20 GBの空きハードドライブ容量(OECD QSARツールボックス4.3リリースノート:)。 2. 手続き OECD QSAR ツールボックス注: QSAR ツールボックスは、入力から始まり、プロファイリング、データ、カテゴリ定義、データギャップ充填、次にReportの上部にある 6 つの連続したフローモジュールで動作します。プログラムインターフェイス。前述の 6 つのステージを左クリックで 6 つのツールバーアイコンから探ります。まず、自動化されたワークフロー「生態認識エンドポイント」を実行し、その結果を文書化するために必要な入力、データギャップ充填、およびレポートの段階を調べてください。オプションのステージプロファイリングとデータについて簡単に説明します。プロファイリング段階では、標的物質(エコ)毒性電位と環境運命特性に関する初期洞察を提供します。オプションのデータステージにより、対象物質に関連する利用可能な実験データを検索できます。入力 QSAR ツールボックスを起動すると、ユーザーはデフォルトで入力ツールボックスの段階から開始します。QSAR ツールボックスは、プログラムインターフェイスの左側にあるステージオプションパネルに表示される”ドキュメント 1″ という名前の作業ファイルを自動的に作成します。作業ファイルを右クリックして、必要に応じてファイルの名前を変更します。アクションツールバーのCAS#ボタンをクリックし、利用可能なテキストフィールドに対象物質の化学抽象サービス(CAS)番号を入力し、[検索]をクリックします。ツールは、CAS番号でターゲット物質を検索します。必要に応じて、物質名による検索や簡略化された分子入力ライン入力システム (SMILES) コードなど、アクションツールバーで使用できるその他の検索オプションを選択します。SMILESは、2D非立体化学または3D立体化学的なフォームとして入力することができます。[名前]または [構造]をそれぞれクリックします。[構造]ツールを使用して、ターゲット物質を描画します。検索ツールは、ポップアップウィンドウにデータベースレコードを使用して検索結果を表示します。レコードの左側にあるチェックボックスをオンにして、ターゲット物質に対して複数のレコードが取得された場合は、”高” CAS-SMILES 関係 (CS関係フィールド) を報告するレコードを選択します。[OK]をクリックします。注: SMILES コード (2D 非立体化学的含むフォーム) が計算の基礎となるため、取得したレコードに SMILES コードが含まれている場合にのみ、この時点から続行できます。バッチモード:複数の標的物質に対してシリコアッセイを行うには、各CAS番号が1行にリストされているテキストエディタに単純な物質リストを書き込む(補足図S3)。適切な名前と拡張子 .txt を持つテキストファイルをコンピュータに保存します。バッチモード: [データ]をクリックします。次に、プログラム・インターフェースの左側にあるステージ・オプション・パネルのデータベースに移動します。[生態毒性情報]に記載されているデータベースがチェックされていることを確認します。バッチモード: [入力]をクリックします。アクションツールバーから[クエリ]を選択します。ダイアログウィンドウで [はい] をクリックして、手順2.2.6 で設定した設定を受け入れます。バッチモード: CASタブを選択します。バッチモード: 2 つの追加ボタンを使用できます。ポップアップメニューの下部にある[追加]ボタンをクリックし、[実行]をクリックします。QSAR ツールボックスには、検索用に取得された物質の数に関するメッセージが表示されます。注: 読み込まれたリストの一部の物質は、検索ツールによって見つからないか、または 1 つの CAS 番号に対して複数のエントリを使用できる場合があります。取得した一連の物質から物質を削除することは不可能です。プロファイリング注: 次のセクションはオプションです。これが不要な場合は、セクション 2.5 に進んでください。ツールボックスステージボタンのプロファイリングをクリックします。プログラム・インターフェースの左側にあるステージ・オプション・パネルのプロファイリング・メソッドに移動します。 [すべて] をクリックします。「Verhaarによる急性水生毒性分類(改変)」など、エンドポイント固有の水生毒性に関連するすべてのプロファイラーを確認してください。選択を完了します。次に、[アクション] ツールバーの [適用] ボタンをクリックします。注: QSAR ツールボックスには、一連のプロファイラーに関する推奨事項が表示されます。これらは、プロファイリングメソッドの左上隅にあるデータマトリックスで選択した [オプション >エンドポイント] を選択すると、緑色 (適切) とオレンジ色 (妥当) で強調表示されます。目的のエンドポイントの横にあるデータマトリックスフィールドを左クリックします。使用可能なエンドポイントは、ステージオプションパネルの横のエンドポイントツリーに一覧表示されます。プロファイラー物質タイプは、ターゲット物質が「離散化学物質」であるかどうかを示します。情報は、展開されたエンドポイントツリーの “プロファイル”、”事前定義”、および “Substance タイプ” に表示されます。ターゲット物質が個別の化学物質である場合にのみ、自動化されたワークフローを正常に実行できます。「Verhaarによる急性水生毒性分類(改変)」は、標的物質19,20の急性水生毒性機構の最初の推定値を提供する。この情報は、拡張されたエンドポイントツリー「プロファイル」、「エンドポイント固有」、「Verhaarによる急性水生毒性分類(改変)」に表示されます。5つのクラスが利用可能です:(クラス1)不活性化学物質(ベースライン毒性)。(クラス2)より少ない不活性化学物質;(クラス3)反応性化学物質;(クラス4)特に作用する化学物質;(クラス5)化学物質の分類ができません。必要に応じて、エンドポイントツリーのパラメータを右クリックして、QSAR ツールボックスで使用可能な統合された 2D および 3D QSAR モデルを実行します。ポップアップメニューのすべての化学物質のパラメータを計算/抽出するをクリックします。パラメータでコンパイルされた 2D および 3D QSAR モデルは、数値を提供します。定性的情報には「プロファイリング方法」を使用します(ステップ2.3.1を参照)。データ注: このセクションはオプションです。不要な場合は、セクション 2.5 に進んでください。ツールボックスステージボタン「データ」をクリックします。次に、[アクション] ツールバーから[収集]をクリックします。 [すべてのエンドポイント]を選択してすべての実験データを収集し、[エンドポイント固有の実験データを収集する] を選択します。例えば、水生毒性がユーザーの焦点である場合は、[選択>生態毒性情報> 水生毒性> OK] をクリックします。注: すべてのエンドポイントの実験データを収集することを選択すると、処理時間が長くなります。ユーザーは、エンドポイントツリーの階層を特定の目的に合わせて調整できます。これにより、データの表示方法が変更されます。必要に応じて、エンドポイントツリー領域の対象の端点を右クリックします。ポップアップメニューで[ツリー階層を設定] を選択します。使用可能な用語と矢印を使用して、必要な方法でエンドポイントツリーを整理し、[OK]をクリックします。必要に応じて、収集したデータを Excel ファイルとしてエクスポートします。目的のエンドポイントを右クリックし、ポップアップメニューで[データのエクスポート] マトリックスを選択します。 “マトリックスエクスポート” ウィザードが開き、エクスポートリストに他のエンドポイントを追加できます。選択を完了し、[エクスポート] をクリックし、ファイルをコンピュータに保存します。注: すべてのデータベースからデータをエクスポートすることは不可能です。例えば、データベース「ECHA CHEM」から取得したデータは保存できません。データギャップの充填ツールボックスステージボタンデータギャップ充填をクリックします。次に、[アクション] ツールバーで[自動]をクリックします。生態毒性エンドポイント>魚、LC50(致死濃度、50%)ピメファレスプロメラ(死亡率)の96時間で。[OK]をクリックします。「ワークフローコントローラ」が表示され、処理には、特にバッチモードで最大数分かかります。注: QSAR ツールボックスは、予測に使用可能な実験データを持つ適切な物質を検索するときに、定義されたプロファイラーのセットを自動的に適用します。実験データ[例えば、効果濃度96h LC 50(P.プロメラ)または96h EC 50(P.プロメラ、死亡率)]は、線形近似または最も近いのいずれかによって標的物質の予測を生成するために使用されるネイバーメソッド。線形近似法と近傍の方法は、それぞれトレンド分析(「T」とラベル付け)と読み取り(「R」とラベル付け)と呼ばれます。予測が正常に実行された場合、ユーザーはメッセージを受け取ります。[OK]をクリックし、右上隅のxをクリックして「ワークフロー完了」を示すワークフローコントローラを閉じます。バッチモード:自動化されたワークフローを開始すると、ユーザーはワークフローを実行する物質の範囲を指定するように求められます。[OK] をクリックして、ダイアログウィンドウで既定で選択されているすべての種類の物質を受け入れます。バッチモード: 予測が正常に実行されたか失敗したかを示すメッセージはユーザーに表示されません。右上隅のxをクリックして、バッチ処理の最後に「完了したワークフロー」を示すワークフローコントローラを閉じます。レポート予測が正常に実行された場合は、ツールボックスのステージボタンレポートをクリックします。注: バッチモードではレポートを生成できません。下にスクロールして、エンドポイント “96-h” の横にある黄色の強調表示された行にある行列フィールドの予測値を見つけます。予測値には”T” または “R” というラベルが付いています。この特定のデータマトリックスフィールドを左クリックしてアクティブにします。 [アクション] ツールバーで [予測] をクリックします。ポップアップウィザードでレポートの内容と外観をカスタマイズします。レポートには、(i) 予測、(ii)カテゴリ、(iii) データ行列の 3 種類があります。ウィザードを使用すると、ユーザーは作成者の名前と連絡先の詳細を入力できます。短い要約を書くか、機械的解釈の詳細な説明を提供するか、または予測の妥当性の正当化を提供する。必要に応じて、実行された予測に関連する追加情報を含めます。追加情報の範囲は、ユーザーによって異なります。ウィザードを実行するには、[次へ]をクリックします。最後に、[レポートの作成]をクリックし、予測レポートとカテゴリレポートを PDF ファイルとして保存し、データマトリックスを Excel スプレッドシートとしてコンピュータに保存します。 QSAR ツールボックス v.4 (キーボードの F1 ヘルプ) のアプリケーションマニュアルを参照してください。自動化されたワークフローの背後にあるアルゴリズムと根拠の詳細は、Dimitrov et al.8および Yordanova etal.9 . 3. アプリケーション環境リスク評価に予測効果濃度(すなわち、P.プロメラの96-h LC50)を使用する場合は、95%信頼区間の下限を使用する。保存された予測レポート (PDF) の最初のページにあるデータは、「予測サマリー」、「予測値:(からまで)」でデータを検索します。注:ここで与えられた注記は、本研究で報告された一連の標的物質の予測データと実験データの比較結果に基づいています。95%の信頼範囲の下端を選択すると、予測効果濃度が物質の実際の毒性を過小評価しない可能性が高くなります(代表的な結果を参照)。したがって、95%信頼区間の下限の予測有効濃度は、リスク評価のためのより安全な基礎を提示します。

Representative Results

本研究で説明した例は、魚類中の選択されたEDの急性毒性の定量分析および予測のために実施された。予測されたデータポイントと対対実験データポイントを対ログスケールとしてプロットすると、すべての魚と代表種、すなわちピメファレスプロメラ(ファットヘッドミノー;図3)いずれの場合も、線形回帰の傾きは同等であると思われました(予測LC50/実験LC50 = 0.611および0.602、すべての魚およびP.プロメラ)。実験データの量が限られているため、実験観測から入手可能な値の数は、通常、計算予測よりも少なくなっています。演算能力21に対する許容係数の5倍の公差率の適用は、それぞれ全魚及びP.プロメラに対する保護予測の94%(34/36)及び96%(26/27)をもたらした。この予測に基づいて、3′,5,7-トリヒドロキシ-4’、6-ジメトキシソフラボンおよび1,4−ベンゼンデニオンは、許容限界を超える計算されたLC50値を示すように見えた。最高の信頼性で安全性評価を可能にするために、LC50の95%信頼区間(図3で使用される平均値の代わりに)の予測下限をプロットすることにより、さらなる計算分析が行われました。実験的に派生した値(図4)。高い安全性閾値を有するこの評価では、全試験された内分泌破壊化合物の92%(33/36)が、実験的に導出された値と比較した場合、保護範囲に入ることが示された:3′,5,7-トリヒドロキシ-4′,6-ジメトキシスフラボン;1,4-ベンゼンジオール;そして4-ヘキシルフェノール。データベースから入手可能な種全体の評価に基づいて、予測および実験96-hログ10LC50の値は、-1と7の間のドメイン内のlog10KOW値との直線性を示し、LC50と KOWの双曲線相関 .全体的な傾向は、LC50が計算予測と実験の両方から得られたデータのEDの高いKOW値のために減少し、より高いEDの魚種の急性毒性を増加させることを示唆した。疎水性 (補足図 S1) OECD QSARツールボックスに埋め込まれたルールベースのERプロファイラにより、EDのER結合親和性は、結合性を高める順に、非結合性、弱い、中程度、強く、非常に強いバインダーとして分類された。したがって、log10Kowの統計的分布は、ER結合親和性の定性的分類として表示することができる(補足図S2)。全体として、Kow分布範囲とその平均レベルの変化は、定義された傾向を持っていないように見えた。同様に、予測および実験LC50の分布は、ER結合親和性の程度として示された(図5)。この場合、ERバインダーに対する予測LC50の平均レベルは非結合剤の平均レベルよりも高かった。対照的に、実験LC50の場合、非結合剤および弱結合剤の平均レベルは、より強いER結合剤の平均レベルよりも高かった。図1:OECD QSARツールボックスの一般的なワークフローの基本的なスキーム。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。図 2: ワークフロー。OECD QSARツールボックスを使用して魚類の内分泌破壊物質(ED)の急性毒性を予測するために適用されるモジュールと配列を概念化するワークフローを示しています。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。図3:全魚(青色ダイヤモンド、n=36)および選択された種P.プロメラ(シアンダイヤモンド、n=27)に対する表1のEDの予測対実験96-h LC50。予測LC50の場合、平均値(「AVE」)が表示されます。破線は、すべての魚(水色)、予測LC50AVE = 0.611 x(実験LC 50)+0.277(調整されたr2 = 0.408)の2つのグループの線形回帰を表します。P.プロメラ(光シアン)の場合、予測LC50AVE = 0.602 x (実験LC50)+ 0.385 (調整済みr2 = 0.441)。実線の対角線は、予測値と実験値が21に等しい一致を示します。点線の灰色の線は、計算能力19の5倍の許容限界を示しています。外れ値:3′,5,7-トリヒドロキシ-4′,6-ジメトキシソフラボン(*)および1,4-ベンゼンジオール(**)。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。図4:全魚に対する表1のEDの予言(95%信頼区間の下限95%、低95%)と実験的な96-h LC 50(n=36)。破線は線形回帰を表します: 予測 LC50低-95% = 0.470 x (実験 LC50)- 0.312、調整された r2 = 0.193。実線の対角線は、予測値と実験値が互いに等しい19の一致を示します。外れ値:3′,5,7-トリヒドロキシ-4′,6-ジメトキシイソフラボン(*)、1,4-ベンゼンジオール(**)、および4-ヘキシルフェノール(***)。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。図5:予測された分布(ソリッドボックス、各カテゴリのn=8〜20)および実験(破線箱;n =各カテゴリーのn=3〜16)96-h LC50は、すべての魚に対する表1のEDのER結合親和性に応じて異なる。箱のプロットは、(A)平均(太字の水平バーを持つ小さな正方形)、(B)1番目と3番目の四分位数(それぞれボックスの下側と上端)、(C)中央値(ボックス内の水平セグメント)、(D)5番目と 95番目のパーセンタイル (下部および上の誤差バー、それぞれ)、(E) 1番目と 99番目のパーセンタイル (それぞれ下側と上側 x)、および (F) 最小および最大値 (下側および上 – 、それぞれ)。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。いいえ。 CAS レジストリ番号物質名 SMILES式(2D非立体化学形態) ログコウアベニュー予測 96 h LC50(mg/L) より低い95%CI予測 96 h LC50(mg/L) プロファイラー – エストロゲン受容体結合 1 50-28-2 17-β エストラジオール CC12CCC3C(CCc4cc(O)ccc34)C1CCC2O 4.01 3.62 1.42 非常に強いバインダー、OHグループ 2 57-63-6 17-αエチニル-エストラジオール CC12CCC3C(CCc4cc(O)ccc34)C1CCC2(O)C#C 3.67 3.00 1.18 強いバインダー、OHグループ 3 80-05-7 2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)プロパン(ビスフェノールA) CC(C)(C)(C1ccc(O)cc1)c1ccc(O)cc1 3.32 4.68 1.80 非常に強いバインダー、OHグループ 4 80-46-6 4テルト・ペンティルフェノール CCC(C)(C)c1ccc(O)cc1 3.91 2.27 0.87 弱いバインダー、OHグループ 5 140-66-9 4テルト-オクチルフェノール CC(C)(C)CC(C)(C)(C)c1ccc(O)cc1 5.28 0.38 0.14 強いバインダー、OHグループ 6 446-72-0 ゲニスタイン [3′,5,7-トリヒドロキシ-4′,6-ジメトキシイサフラボン] Oc1ccc(cc1)C1=COc2cc(O)cc(O)c2C1=O 2.84 32.00 10.03 非常に強いバインダー、OHグループ 7 10161-33-8 17β-トレンボロン CC12C=CC3C(CCC4=CC(=O)CCC=34)C1CCC2O 2.65 124.72 19.75 強いバインダー、OHグループ 8 67747-09-5 プロクロラズ (DMI 殺菌剤) CCCN(CCOc1c(Cl)cc(Cl)cc1Cl)C(=O)n1ccnc1 4.1 5.19 1.74 非バインダー、OH または NH2 グループなし 9 84852-15-3 4-ノネルフェノール CC(C)CCCCCcCcCc1ccc(O)cc1 5.92 0.21 0.07 強いバインダー、OHグループ 10 69-72-7 サリチル酸 OC(=O)c1ccccc1O 2.26 24.07 9.31 弱いバインダー、OHグループ 11 80-09-1 4,4′-ジヒドロキシジフェニルスルホン(ビスフェノールS) Oc1ccc(cc1)S(=O)(=O)c1ccc(O)cc1 1.65 48.67 10.67 非常に強いバインダー、OHグループ 12 84-74-2 フタル酸、ジブチルエステル CCCCOC(=O)c1ccccc1C(=O)OCCCC 4.5 0.76 0.06 非バインダー、OH または NH2 グループなし 13 92-88-6 4,4′-ジヒドロキシビフェニル Oc1ccc(cc1)-c1ccc(O)cc1 2.8 12.05 4.20 中程度のバインダー、OHグループ 14 94-13-3 4-ヒドロキシ安息香酸、プロピルエステル CCCOC(=O)c1ccc(O)cc1 3.04 10.32 3.86 中程度のバインダー、OHグループ 15 98-54-4 4テルトブチルフェノール CC(C)(C)c1ccc(O)cc1 3.31 4.36 1.68 弱いバインダー、OHグループ 16 97-23-4 2,2′-ジヒドロキシ-5,5′-ジクロロジフェニルメタン Oc1ccc(Cl)cc1Cc1cc(Cl)ccc1O 4.26 0.48 0.10 非常に強いバインダー、OHグループ 17 97-53-0 オイゲノール COc1cc(CC=C)ccc1O 2.27 14.70 5.60 弱いバインダー、OHグループ 18 99-76-3 4-ヒドロキシ安息香酸、メチルエステル COC(=O)c1ccc(O)cc1 1.96 38.20 14.01 弱いバインダー、OHグループ 19 103-90-2 N-(4-ヒドロキシフェニル) アセトアミド CC(=O)Nc1ccc(O)cc1 0.46 338.97 43.39 弱いバインダー、OHグループ 20 106-44-5 p-クレソル Cc1ccc(O)cc1 1.94 20.47 7.14 弱いバインダー、OHグループ 21 108-39-4 m-クレソル Cc1cccc(O)c1 1.96 23.45 9.17 弱いバインダー、OHグループ 22 108-45-2 1,3-フェニレンデミアミン Nc1cccc(N)c1 -0.33 34.60 0.00 弱バインダー、NH2群 23 108-46-3 1,3-ジヒドロキシベンゼン Oc1cccc(O)c1 0.8 123.03 27.06 弱いバインダー、OHグループ 24 108-91-8 シクロヘキシラミン NC1CCCCC1 1.49 28.08 1.40 弱バインダー、NH2群 25 119-36-8 サリチル酸、メチルエステル COC(=O)c1ccccc1O 2.55 16.16 5.68 弱いバインダー、OHグループ 26 120-47-8 4-ヒドロキシ安息香酸、エチルエステル CCOC(=O)c1ccc(O)cc1 2.47 19.93 7.40 弱いバインダー、OHグループ 27 120-80-9 1,2-ジヒドロキシベンゼン Oc1ccccc1O 0.88 11.14 0.01 弱いバインダー、OHグループ 28 123-31-9 1,4-ジヒドロキシベンゼン [1,4-ベンゼンジオール] Oc1ccc(O)cc1 0.59 90.75 33.19 弱いバインダー、OHグループ 29 131-53-3 2,2′ジヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン COc1ccc(C(=O)c2ccccc2O)c(O)c1 3.82 3.97 1.46 非常に強いバインダー、OHグループ 30 131-56-6 2,4-ジヒドロキシベンゾフェノン Oc1ccc(c(O)c1)C(=O)c1ccccc1 2.96 12.04 4.73 強いバインダー、OHグループ 31 131-57-7 2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン COc1ccc(C(=O)c2ccccc2)c(O)c1 3.79 5.96 2.27 強いバインダー、OHグループ 32 599-64-4 4-クミエルフェノール CC(C)(C1ccccc1)c1cccc(O)cc1 4.12 2.15 0.84 強いバインダー、OHグループ 33 2855-13-2 1-アミノ-3-アミノメチル-3,5,5-トリメチル-シクロヘキサン CC1(C)CC(N)CC(C)(CN)C1 1.9 30.65 1.53 中等度バインダー、NH2群 34 6864-37-5 3,3′ジメチル-4,4′-ダイアミノジシクロヘキシルメタン CC1CC(CCC1N)CC1CCC(N)C(C)C1 4.1 1.07 0.05 強力なバインダー、NH2グループ 35 25013-16-5 テルトブチル-4-ヒドロキシアニソール COc1ccc(O)c(c1)C(C)(C)C 3.5 4.85 1.85 中程度のバインダー、OHグループ 36 147315-50-2 2-(4,6-ジフェニル-1,3,5-トリアジン-2-yl)-5-(ヘキシロキシ)フェノール CCCCCCOc1cccc(c(O)c1)-c1nc(nc(n1)-c1ccccc1)-c1ccccc1 6.24 0.17 0.06 強いバインダー、OHグループ 37 88-68-6 2-アミノベンザミド NC(=O)c1ccccc1N 0.35 694.00 84.30 弱バインダー、NH2群 38 611-99-4 4,4′-ジヒドロキシベンゾフェノン Oc1ccc(cc1)C(=O)c1ccc(O)cc1 2.19 37.74 14.67 非常に強いバインダー、OHグループ 39 27955-94-8 1,1,1-トリス(4-ヒドロキシフェノール)エタン CC(c1ccc(O)cc1)(c1ccc(O)cc1)c1ccc(O)cc1 4.38 2.09 0.82 非常に強いバインダー、OHグループ 40 87-18-3 サリチル酸、4テルトブチルフェニルエステル CC(C)(C)c1ccc(OC(=O)c2ccccc2O)cc1 5.73 0.24 0.09 強いバインダー、OHグループ 41 47465-97-4 3,3-ビス(3-メチル-4-ヒドロキシフェニル)2-インドリノン Cc1cc(ccc1O)C1(C(=O)Nc2ccccc12)c1ccc(O)c(C)c1 4.48 2.07 0.77 非常に強いバインダー、OHグループ 42 99-96-7 p-ヒドロキシ安息香酸 OC(=O)c1ccc(O)cc1 1.58 8.54 0.00 弱いバインダー、OHグループ 43 80-07-9 1-クロロ-4-(4-クロロフェニル)スルホニルベンツ Clc1ccc(cc1)S(=O)(=O)c1ccc(Cl)cc1 3.9 3.92 0.85 非バインダー、OH または NH2 グループなし 44 84-65-1 9,10-アントラキノン O=C1c2ccccc2C(=O)c2ccccc12 3.39 7.00 3.54 非バインダー、OH または NH2 グループなし 45 85-44-9 2-ベンゾフラン-1,3-ジオン O=C1OC(=O)c2ccccc12 1.6 2.69 0.00 非バインダー、OH または NH2 グループなし 46 92-84-2 10H-フェタチアジン N1c2ccccc2Sc2ccccc12 4.15 1.07 0.08 非バインダー、OH または NH2 グループなし 47 2855-13-2 1-アミノ-3-アミノメチル-3,5,5-トリメチル-シクロヘキサン CC1(C)CC(N)CC(C)(CN)C1 1.9 30.65 1.53 中等度バインダー、NH2群 48 50-27-1 エストリオール CC12CCC3C(CCc4cc(O)ccc34)C1CC(O)C2O 2.45 21.21 8.29 非常に強いバインダー、OHグループ 49 50-50-0 β-エストラジオール-3-安息香酸塩 CC12CCC3C(CCc4cc(OC(=O)c5ccccc5)ccc34)C1CCC2O 5.47 0.36 0.02 強いバインダー、OHグループ 50 53-16-7 エストローネ CC12CCC3C(CCc4cc(O)ccc34)C1CCC2=O 3.13 7.78 3.06 強いバインダー、OHグループ 51 92-52-4 ビフェニル c1ccc(cc1)-c1ccccc1 4.01 4.10 0.47 非バインダー、OH または NH2 グループなし 52 92-69-3 p-フェニルフェノール Oc1ccc(cc1)-c1ccccc1 3.2 5.99 1.82 中程度のバインダー、OHグループ 53 96-29-7 2-ブタンネオキシム CCC(C)=いいえ 0.63 32.67 2.49 非バインダー、非周期構造 54 121-75-5 マラソン CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)C(=O)OCC 2.36 37.73 3.33 非バインダー、非周期構造 55 123-07-9 4-エチルフェノール CCc1ccc(O)cc1 2.58 13.63 4.65 弱いバインダー、OHグループ 56 645-56-7 4-n-プロピルペフノール CCCc1ccc(O)cc1 3.2 7.32 2.55 弱いバインダー、OHグループ 57 1638-22-8 p-ブチルフェノール CCCCc1ccc(O)cc1 3.65 4.09 1.39 弱いバインダー、OHグループ 58 1912-24-9 アトラジン CCNc1nc(Cl)nc(NC(C)C)n1 2.61 30.87 4.63 非バインダー、OH または NH2 グループなし 59 40596-69-8 メトプレン COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=C)OC(C)C 5.5 0.08 0.00 非バインダー、非周期構造 60 1987-50-4 4-ヘプチルフェノール CCCCCCCcCc1cccc(O)cc1 5.01 0.66 0.22 中程度のバインダー、OHグループ 61 92-86-4 p,p’-ジブロブロビフェニル Brc1ccc(cc1)-c1ccc(Br)cc1 5.72 0.11 0.02 非バインダー、OH または NH2 グループなし 62 480-41-1 ナリンゲニン Oc1ccc(cc1)C1CC(=O)c2c(O)cc2O1 2.52 27.84 10.87 非常に強いバインダー、OHグループ 63 486-66-8 デイゼイン Oc1ccc(cc1)C1=COc2cc(O)ccc2C1=O 2.55 36.47 11.71 非常に強いバインダー、OHグループ 64 491-70-3 ルテオリン Oc1cc(O)c2C(=O)C=C(Oc2c1)c1ccc(O)c(O)c1 2.53 43.75 14.28 非常に強いバインダー、OHグループ 65 491-80-5 ビオハニンA COc1ccc(cc1)C1=COc2cc(O)cc(O)C2C1=O 3.41 15.87 3.70 強いバインダー、OHグループ 66 520-18-3 カエンフェロール Oc1ccc(cc1)C1Oc2cc(O)cc(O)c2C(=O)C=1O 1.96 70.98 8.05 非常に強いバインダー、OHグループ 67 2051-60-7 2-クロロビフェニル (PCB 1) Clc1ccccc1-c1ccccc1 4.53 0.77 0.16 非バインダー、OH または NH2 グループなし 68 2051-61-8 3-クロロビフェニル (PCB 2) Clc1cccc(c1)-c1ccccc1 4.58 0.77 0.16 非バインダー、OH または NH2 グループなし 69 2051-62-9 4-クロロ-1,1′-ビフェニル Clc1ccc(cc1)-c1ccccc1 4.61 0.77 0.16 非バインダー、OH または NH2 グループなし 70 2446-69-7 p-n-ヘキシルフェノール [4-ヘキシルフェノール] CCCCCcCc1ccc(O)cc1 4.52 1.22 0.42 中程度のバインダー、OHグループ 71 14938-35-3 4-n-アミルフェノール CCCCCc1ccc(O)cc1 4.06 2.44 0.89 弱いバインダー、OHグループ 72 17924-92-4 ゼアラレノン CC1CCCC(=O)CCCC=CC2cc(O)cc(O)c2C(=O)O1 3.58 7.22 2.66 強いバインダー、OHグループ 73 1743-60-8 β-エストラジオール3-安息香酸塩17-nbutyrate CC(=O)OC1CCC2C3CCc4cc(O)ccc4C3CCC12C 4.95 0.91 0.35 強いバインダー、OHグループ 74 479-13-0 クームストロール Oc1ccc2c(OC(=O)c3c-2oc2cc(O)ccc32)c1 1.57 52.16 11.44 非常に強いバインダー、OHグループ表1:評価された内分泌破壊化学物質のリスト。平均平均(AVE)および低い95%信頼区間(CI)有効濃度(95-h LC50、ピメファレスプロメラ)ならびにエストロゲン受容体結合は、QSARツールボックスバージョン4.3自動化ワークフローで予測された。ログ 10 Kowは、2000 年の KOWWIN v1.68、2000 年から QSAR ツールボックスバージョン 4.3 を介して取得されました。実験ログ10Kow値は、予測値よりも好ましい。対象物質リストは、以前に報告されたEDs 22、23、24のリストからコンパイルされた。補足情報。このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。

Discussion

生態毒性学の分析ソフトウェアとしてのOECD QSARツールボックスの汎用性は、水生脊椎動物に対する内分泌破壊化学物質の悪影響に特に関心を持ってここに示されています。さらに、魚種に対する74の代表的なED(表1)の急性毒性(96-h LC₅₀₎を予測するための簡易かつ標準的なプロトコルが実証された。これは、カテゴリ構築、データギャップ充填、および QSAR ツールボックスに埋め込まれた ER プロファイリングモジュールを適用することによって実現されました (図1、図2)。

負の傾きのあるログ₁₀LC₅₀と log₁₀K_OWの線形相関 (補足図 S1に示すように) は、QSAR 分析²⁵の標準的な定量関係として長い間知られていました。より高い毒性は、与えられた化学物質がより疎水性であることを示す。単純な計算から分かるように、式S1と式S2(補足情報)を含む一般的な数学的関係は、以下の力関数26から変換された式である:

(式分2)のプロットから、KOW26の中間範囲を特徴特徴付け、及びb及びb及びb及びbを調整することにより、疎化性(または親水性)の一定ばばばばばばばばばばばしてはがれ、疎化性(または親水性)の一定ばばばばばばばばばばばばばばばばばばばばばばばばばばばばばばおり、疎和性(または親水性)の一定ばばばばばばばばばばばばばばばばばばばは、疎化(または親水性)の一定ばば急性毒性のエンドポイント。

図3と図4に示すように、LC₅₀の計算予測と実験観測との比較分析は、典型的には、様々な水生毒性物質に関するQSARの研究で報告されている。技術的なニオニオニック界面活性剤27、トリアゾール殺菌^剤28、および農薬代謝^産物21。このタイプの遡及検証は、特定の QSAR ツールが実験結果との比較パフォーマンスの観点からどの程度到達できるかに関する情報を提供します。魚の急性毒性のこの研究では、QSARツールボックスは、すべての魚と単一の種でテストされたEDの90%以上の保護予測を提供することが証明されました,ピメファレスプロメラ.

図3および図4の3つの外れ値化学物質をさらに同定し、平均および最低で高い予測LC50を示した。まず、3′,5,7-トリヒドロキシ-4’、6-ジメトキシソフラボンはフラボノイドの一種(より具体的には、イソフラボン)であり、一般的に安全であると考えられ、ハーブ医薬品で使用される。しかし、それはまだエストロゲン関連の懸^念29を有し、おそらく酸化リン酸化を通じて急性毒性を引き起こす可能性があります^30.次に、ヒドロキノンと呼ばれる1,4−ベンゼンネジオールは、^魚31において非特異的および細胞傷害性免疫応答を引き起こすことができるフェノール化合物である。最後に、4-ヘキシルフェノールは、ED32として分類されるのに十分な陽性エストロゲン活性を示することが知られている。ヒドロキノンの急性毒性の主な理由は、還元酸化(酸化)サイクリングであることがよく研究されています。ヒドロキノンはベンゾキノンに酸化され、副因子を枯渇させ、活性酸素^種33を生成して、繰り返しセミキノンまたはヒドロキノンに還元される。他の2つの化学物質は、QSARツールボックスではカバーできないPanche et al.34で使用されるような分子ドッキングアプローチを使用して、急性生態毒性における作用機序を明らかにするために、より深い調査を必要とする可能性があります。

EDは、主にエストロゲンおよびアンドロゲン受容体などのステロイド受容体との物理化学的相互作用を介して内分泌系を妨害し、これはQSARモデリング^研究35にかなりの関心を持っている。これを考慮すると、QSARツールボックスは、分子構造の2D記述子のみに基づく化学物質のセットに対するER結合親和性の表面的かつ迅速な分類の点で堅牢です。このERプロファイラシステムを我々のEDのリストに適用したところ、ER結合親和性と疎水性との間に明確な相関関係は見出されなかった(補足図S2)。この結果は、ステロイド受容体複合体の形成が疎水性結合寄与の直接的な結果ではないが、活性部位受容体^構造36の立体構造変化を伴うべきであるという事実によって説明され得る。受容体結合はまた、水素結合およびπ積み重ねに起因し得る。

さらに、分子上の各化学基の位置は、疎水性および水素結合受入器ドナーの数が同じままであっても、受容体結合に影響を与える可能性がある。第二に、ERプロファイラは、予測されたLC50と_実験LC50の間の逆の傾向を生み出し、ER結合親和性を増加させる(図5)。これは、急性毒性試験における親の致死性は、ER結合によるものではなく、ほとんどの場合ナルコシス、またはヒドロキノンの場合の酸化還元サイクルによるものである可能性がある。たとえば、慢性毒性を含むより広範な分析は、現在のバージョンの QSAR ツールボックスの予測制限を定義するために、より大きな一連の ED に必要です。

ステロイド(アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、コルチコイド)とその受容体は脊椎動物5全体で類似または同一の高分子構造を示すので、この予備的な研究はまた、公衆衛生に影響を与える可能性があります。これらのタイプの類似内分泌シグナル伝達システムは、EDs⁵の主要事象において共通のメカニズムを使用して動作してもよい。それにもかかわらず、この広大で複雑な側面を照らすには、追加的で補完的な方法論が必要です[例えば、吸収、分布、代謝、排泄(ADME)、および/または有害な結果の計算モデリングを行うことによって)経路 (AOP)]³⁸.さらに、EDの悪影響に関する科学的および一般の懸念のほとんどは、その慢性毒性に関連しているため、QSARツールボックスのデータベースとアルゴリズムを改善し、信頼性の高い長期的な生態毒性学を生み出します。両方の E の予測が必要です。

このホワイトペーパーでは、QSAR Toolbox の適用を示し、魚の生態毒性 LC₅₀値を、ログ₁₀K_ow値の ED の値と比較します。ログ10K_owが水生LC₅₀の良好な直接予測変数ではないことを以前の研究(例えば、Kim et al.³⁹⁾によって明らかにされた。この制限にもかかわらず、このプロトコルは、LC₅₀₍またはERバインディング)間の相関関係を調査するためにQSARツールボックスを使用する有効なアプリケーションであるため、特定の目的のためにダッシュボードを使用する方法を説明する一般的なレビューまたは「ビネット」を提供します。アフィニティ)および_ログ10K_ow、または急速な急性生態毒性スクリーニングのためのツールとして。それにもかかわらず、(1)急性毒性(致死性)ではなく、エストロゲン受容体結合と慢性毒性との間のリンクを照らすことは、より明確な相関関係が見出され得るように、(2)アンドロゲン受容体を一緒に照らすことに留意すべきである。エストロゲンのそれと, また、生殖毒性に重要な役割を果たしています。.したがって、将来のバージョンの QSAR ツールボックスでは、これらの 2 つの点に照らして予測関数を改善する必要があります。

Divulgations

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

この研究は、韓国政府の科学技術研究評議会(NST)の助成金(いいえ)によって支援されました。CAP-17-01-KIST ヨーロッパ)およびプロジェクト 11911.

Materials

Adobe Acrobat Reader DC	Adobe Systems Software Ireland Limited	NA	Required to view prediction and category report
Computer	System: Microsoft Corporation	NA	Recommended system properties: (i) system type: 64 bit, Microsoft Windows 7 or newer, (ii) processor: I5 at 2.4 GHz or faster processor or equivalent AMD CPU, (iii) Installed memory (RAM): 6 GB of RAM, (iv) Hard Disk Drive (HDD): 20 GB free hard drive space
Microsoft Editor	Microsoft Corporation	NA	Required to upload a substance list of CAS numbers (batch mode) to the OECD QSAR Toolbox as .txt file (text file)
Microsoft Excel 2016	Microsoft Corporation	NA	Required to export data from OECD QSAR Toolbox as .cvs, .xls or .xlsx files
OECD QSAR Toolbox version 4.0 or newer	Organisation for Economic Co-operation and Development	NA	Required to run OECD QSAR Toolbox Automated Workflows; free download: https://qsartoolbox.org/download/
OriginPro 9	OriginLab Corporation	NA	Optional program for data analysis; similar tools possible

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