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Sciences du comportement

Hirnzustandsabhängige Hirnstimulation mit Echtzeit-Elektroenzephalographie-Triggered Transkranial Magnetic Stimulation

Published: August 20, 2019
doi:
10.3791/59711
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1Department of Neurology & Stroke,University of Tübingen, 2Hertie Institute for Clinical Brain Research,University of Tübingen, 3Department of Neuroscience and Biomedical Engineering,Aalto University

Summary

Dieser Beitrag beschreibt die in Echtzeit elektroenzephalographie ausgelöste transkranielle magnetische Stimulation, um menschliche Gehirnnetzwerke zu untersuchen und zu modulieren.

Abstract

Die Wirkung eines Stimulus für das Gehirn hängt nicht nur von den Parametern des Reizes ab, sondern auch von der Dynamik der Gehirnaktivität zum Zeitpunkt der Stimulation. Die Kombination von Elektroenzephalographie (EEG) und transkranieller Magnetstimulation (TMS) in einem Echtzeit-Hirnzustands-abhängigen Stimulationssystem ermöglicht die Untersuchung der Beziehungen der Dynamik der Gehirnaktivität, kortikalen Erregbarkeit und Plastizitätsinduktion . Hier zeigen wir eine neu entwickelte Methode, um das Timing der Hirnstimulation mit der Phase laufender EEG-Schwingungen mit einem Echtzeit-Datenanalysesystem zu synchronisieren. Dieses Echtzeit-EEG-ausgelöste TMS des menschlichen Motorkortex, wenn TMS mit dem Oberflächen-EEG-Negativpeak des sensorimotorischen -alpha-Rhythmus (8-14 Hz) synchronisiert wird, hat differentiale Kortikalerereritibilitäts- und Plastizitätseffekte gezeigt. Die Verwendung dieser Methode legt nahe, dass Echtzeit-Informationen über den momentanen Gehirnzustand für eine effiziente Plastizitätsinduktion verwendet werden können. Darüber hinaus ermöglicht dieser Ansatz eine personalisierte EEG-synchronisierte Hirnstimulation, die zur Entwicklung effektiverer therapeutischer Hirnstimulationsprotokolle führen kann.

Introduction

TMS ist eine etablierte Methode zur nichtinvasiven Hirnstimulation und ermöglicht die spezifische Modulation der laufenden Netzwerkdynamik und Studien von kortikokortischen und kortikospinalen neuronalen Bahnen mit hoher raumzeitlicher Präzision1. Bei der Stimulierung des primären motorischen Kortex (M1) kann die neuronale Reaktion als motorisch evozierte Potentiale (MEPs) sowie TMS-evozierte EEG-Potenziale quantifiziert werden. MdEp können durch Elektromyographie (EMG) der Zielmuskeln aufgezeichnet werden, und ihre Amplitude spiegelt die Corticospinaler Erregbarkeit bei der Stimulierung des primären motorischen Kortex2wider.

Trotz des einzigartigen Potenzials der nichtinvasiven Hirnstimulation als wissenschaftliches Werkzeug zur Untersuchung und Modulation von Gehirnnetzwerken bei gesunden Studienteilnehmern und patientenpatienten leiden TMS-Studien unter großen Studien-zu-Versuch und intra- und interindividuellen Variabilitäten. der evozierten Antworten3,4,5. Insbesondere weisen in TMS-Studien zur Corticospinaler Erregbarkeit und Plastizität MEP-Antworten sowie induzierte Langzeitpotenzierung (LTP) oder Langzeitdepression (LTD)-ähnliche Plastizität eine hohe intrinsische Variabilität auf, selbst wenn die Stimulusparameter sorgfältig kontrolliert werden3,4. Jedoch deuten Daten aus Tierstudien darauf hin, dass die beobachtete Variabilität der Reaktionen nicht auf “zufälliges Rauschen” zurückzuführen ist, sondern auf die schwankenden Hirnzustände zum Zeitpunkt der Stimulation6. Durch die Kombination von TMS mit EEG in einem Echtzeit-Gehirnzustands-abhängigen Stimulationsparadigma (d. h. EEG-gesteuertes TMS) kann der schwankende momentane Hirnzustand zur Optimierung des Stimulus-Timings7,8, 9 , 10.

Mehrere Studien haben die momentane Phase der laufenden neuronalen Schwingungen mit neuronaler Erregbarkeit mit TMS-kompatiblen EEG-Systemen11,12in Verbindung gebracht. Moderne EEG-Verstärker können mit den großen elektromagnetischen TMS-Artefakten umgehen, und für die Kombination von EEG mit TMS13,14 und der Post-hoc-Entfernung von TMS-bezogenem EEG existieren zunehmend etablierte Versuchsprotokolle. Artefakte15,16. Während der Einfluss des prästimulusen Hirnzustands, der von EEG auf TMS-evozierte Reaktionen beurteilt wird, mit zufällig angewendeten TMS-Stimuli bewertet werden kann, die post hoc17,18sortiert sind, kann die sich wiederholende Anwendung von TMS in einem vordefinierten Gehirn erfordert Echtzeit-EEG-gesteuertes TMS11,19.

Hier wird ein benutzerdefiniertes EEG-gesteuertes TMS-Setup mit Millisekundenauflösung verwendet, um TMS-Impulse mit einer vorgegebenen Phase laufender Gehirnschwingungen11zu synchronisieren, was zeigt, dass die negative EEG-Ablenkung des cortical erregbarkeitszustand (was zu größeren MEP-Amplituden führt) im Vergleich zur positiven EEG-Ablenkung8,11,12,20. In diesem Manuskript stellen wir eine Methode zur Durchführung von EEG-gesteuerten TMS-Protokollen in Echtzeit vor, um menschliche Gehirnnetzwerke zu untersuchen.

Protocol

Alle in den folgenden Abschnitten beschriebenen experimentellen Verfahren wurden von der Institutional Ethics Committee gemäß den Richtlinien der Erklärung von Helsinki genehmigt, und alle Teilnehmer erteilten vor der Einschreibung schriftlich ihre Zustimmung in Kenntnis der Sachlage. 1. Studienteilnehmer Thema Rekrutierung Rekrutieren Sie Studienteilnehmer auf der Grundlage vordefinierter Inklusionskriterien. Screen-Kandidaten für Kontraindikationen, wie das Vorhandensein von implantierten Medizinprodukten (z. B. Herzschrittmacher), nach TMS Sicherheitsrichtlinien21, oder für neurologische oder psychiatrische Erkrankungen und die Verwendung von Medikamenten, die auf das Nervensystem wirken. Für Studien, die eine Magnetresonanztomographie (MRT) erfordern, bewerten Sie die potenziellen Studienteilnehmer auf mögliche Kontraindikationen zur MRT nach radiologischen Sicherheitsstandards22. Führen Sie eine Leistungsanalyse durch, um sicherzustellen, dass die Studienstichprobe für statistische Analysen ausreichend ist. Optional können Probanden mit einer ausgeprägten Schwingung des Signals, das von der gewählten EEG-Montage extrahiert wird, vorwählen, um die Genauigkeit der Phasendetektion zu verbessern.HINWEIS: In diesem Experiment wurde der C3-zentrierte Laplacian (C3 bezogen auf den Durchschnitt der umgebenden Elektroden CP1, CP5, FC1 und FC5) verwendet, um den sensorimotorischen -Rhythmus mit dem Ruhenden und offenen Auge zu extrahieren. Vorgewählt waren Probanden mit einem einzigen Peak im Alpha-Band (8-14 Hz), das >25% der Gesamtleistung im Stromquellendichte-Leistungsspektrum (CSD) enthält. Dieses Kriterium sorgte dafür, dass die Schwingungsamplitude im Vergleich zum Hintergrundrauschen (gutes Signal-Rausch-Verhältnis [SNR]) ausreichend groß war, um es dem Algorithmus zu ermöglichen, die momentane Phase des Triggersignals mit ausreichender Genauigkeit und erhöhte die Wahrscheinlichkeit, eine signifikante Erregbarkeitswirkung zu beobachten11,12,28,29,30. Themeninformationen Geben Sie den Probanden das studienbezogene Einverständnisformular an. Stellen Sie gedruckte TMS- und MRT-Sicherheitsprüfbögen zur Verfügung.HINWEIS: Diese Dokumente und das Studienprotokoll sowie die Verwendung personenbezogener Daten (z. B. aus Fragebögen) und identifizierbare menschliche Daten (z. B. aus MRT) müssen von der Ethikkommission (Institutional Review Board) vorab genehmigt werden. Bitten Sie das Antragsteller, die Fragebögen zum TMS- und MRT-Sicherheitsscreening auszufüllen. Erhalten Sie eine schriftliche Einwilligung in Kenntnis der Sachlage für die Teilnahme an der Studie und die geplante Nutzung der Daten. Erfassen Sie demografische Daten. Bewerten Sie die Gegenstandshändigkeit anhand von Standardinventaren (z. B. edinburgh Handedness Inventory)23. Führen Sie das Thema in das Einrichtungs- und Stimulationsverfahren ein. Stellen Sie sicher, dass jeder Teilnehmer mit dem Gefühl von TMS vertraut ist und es gut verträgt. Erwerben Sie MRT für jeden Teilnehmer vor den TMS-Experimentiersitzungen. Ganzkopf-anatomische MR-Bilder sind erforderlich, einschließlich der Oberseite der Kopfhaut und anatomischen Landmarken (d.h. der Tragus beider Ohren), da diese als Fiducial Points für die Neuronavigation in den nachfolgenden Schritten dieses Protokolls dienen. Planen Sie die Experimentellen Sitzungen gemäß den Spezifikationen des Studienprotokolls (d. h. berücksichtigen Sie “Waschzeiten” zwischen den Experimenten).HINWEIS: Im Idealfall sollten Die Probanden zur gleichen Zeit und am selben Tag der Woche in Protokollen kommen, die verschiedene Bedingungen in mehreren Sitzungen vergleichen. Weisen Sie die Teilnehmer an, vor den geplanten Experimentellen Sitzungen auf den Konsum von Alkohol, Nikotin oder Koffein zu verzichten. Die Probanden sollten auch in der Nacht vor dem Experiment regelmäßig geschlafen haben und nicht ungewöhnlich müde sein. 2. Setup-Vorbereitung Echtzeit-Datenstrom-fähiges EEG-System Verwenden Sie einen TMS-kompatiblen EEG/EMG-Verstärker, der die durch den TMS-Impuls induzierten Spannungsspitzen verarbeiten kann.HINWEIS: Das Verstärkersystem muss einen Rohdatenstrom mit konstant niedriger Latenz (<5 ms) für die nachfolgende Verarbeitung durch einen Echtzeitprozessor zur Verfügung stellen. In diesem Experiment wurde ein 24-Bit 80-Kanal-Biosignalverstärker für EEG- und EMG-Aufnahmen verwendet. Konfigurieren Sie das EEG/EMG-Verstärkersystem auf Tiefpassfilter (z.B. 0,16 Hz-Abschaltung) und sampeln Sie die Biosignaldaten von der Abtastrate auf der Verstärkerkopfstufe auf 5 kHz herunter. Stellen Sie sicher, dass das Verstärkersystem Datenpakete mit den entsprechenden Kanälen über ein Echtzeit-Benutzer-Datagramm-Protokoll (UDP) in regelmäßigen konstanten Abständen an den Echtzeitprozessor sendet. Verwenden Sie eine hohe Abtastfrequenz (z. B. 5 kHz), um die EMG-Antworten zu erfassen und die Filterverzögerung der EEG-Daten zu minimieren. EEG-kompatibles TMS-Gerät Verwenden Sie ein TMS-Gerät, das extern mit einer festen und minimalen Verzögerung ausgelöst werden kann und Artefakte bei der gleichzeitigen EEG-Aufnahme minimiert (z. B. Leitungsgeräusche im EEG durch das TMS-Spulenkabel, Aufladen von Artefakten nach dem Puls). Stellen Sie sicher, dass der Abstand zwischen dem TMS-Stimulator (einschließlich Spulen- und Spulenkabel) und dem EEG-Aufzeichnungssystem maximiert ist, um elektrische Störungen zu reduzieren (mindestens 1 m). Schalten Sie nach Möglichkeit quellen elektromagnetische Störungen wie Ventilatoren und Motoren aus. Stellen Sie außerdem sicher, dass die EEG- und EMG-Aufnahmeleitungen so positioniert und ausgerichtet sind, dass gemeinsame Interferenzen aufgehoben werden. Echtzeit-EEG-DatenverarbeitungssystemHINWEIS: Der Echtzeit-EEG-Datenstrom wird mit einem digitalen Echtzeit-Signalverarbeitungssystem erfasst und analysiert, das dann das TMS-Gerät auslöst, wenn eine vorgegebene Bedingung erfüllt ist. Ein solches System wurde in unserem Labor11 speziell entwickelt, um einen Phasenerkennungsalgorithmus ähnlich dem Ansatz von Chen et al.24 zu implementieren und besteht aus den folgenden Schritten. Analysieren Sie ein gleitendes Datenfenster von 500 ms länge (Abbildung 1a), um die momentane Phase der Zielhirnschwingung zu schätzen, um phasenspezifisch den TMS-Stimulator auszulösen. Bandpassfilterung des Fensters für die von Interesse reichenden Frequenzen (z. B. zwischen 9 und 14 Hz für den sensorimotorischen –alpha-Rhythmus; Abbildung 1b). Erwägen Sie, die Filterparameter an die individuelle Spitzenfrequenz der Zielschwingung anzupassen. Entfernen Sie alle Daten, die durch die Filterkanteneffekte verzerrt wurden. Beachten Sie, dass es einen Kompromiss gibt, dass stärkere Filter größere Kanteneffekte haben. Verwenden Sie ein autoregressives Modell, um das Signal weiterzuleiten (Yule-Walker, Order 30; Abbildung 1c). Wenden Sie eine Hilbert-Transformation des resultierenden Datenfensters an, um das analytische Signal zu erhalten, aus dem die momentane Phase des Signals bestimmt wird, indem der Winkel der komplexen Zahl am relevanten Zeitpunkt genommen wird. Schätzen Sie das EEG-Leistungsspektrum aus dem Schiebefenster von Daten in den frequenzreichen Behältern von Interesse (z.B. 9-14 Hz) mit einem kurzzeitigen Hann-windowed FFT. Wenn sowohl Phase als auch Leistung ein vorgegebenes Kriterium erfüllen (z. B. eine negative Spitze, die minimale Leistungsschwelle), erzeugen Sie einen digitalen Ausgangsimpuls (TTL) mit dem Echtzeitsystem, um das TMS-Gerät auszulösen. Neuronavigationssystem Verwenden Sie ein Neuronavigationssystem, um die Spulenposition zu überwachen und ein genaues und konsistentes TMS-Targeting innerhalb und über Sitzungen hinweg zu erreichen.HINWEIS: Ein Stereo-Infrarot-Kamerasystem wird präzise verwendet, um in dreidimensionalen Raum reflektierenden Trackern zu lokalisieren, die auf dem Kopf des Motivs und der Stimulationsspule montiert sind, was eine präzise relative Positionierung der Spule in Bezug auf das Gehirn des Individuums ermöglicht. Anatomie nach Kalibrierung und MRT-Registrierung. Für Einzel-Session-Studien und bei der Planung, nur das EMG und nicht die EEG-Antworten auf TMS zu analysieren, ist die Navigation auf Basis eines Standardhirns anstelle eines individuellen MRT ausreichend. Laden Sie die einzelnen strukturellen MRT-Daten in die Navigationssystemsoftware ein, bevor Sie für jeden Teilnehmer mit dem Experiment beginnen. Experimenteller Steuerungscomputer Verwenden Sie einen experimentellen Steuerungscomputer, der mit dem EEG-System, dem TMS-Gerät, dem Echtzeitgerät und dem Neuronavigationssystem verbunden ist.HINWEIS: Die EEG-Software steuert das EEG-Verstärkersystem, setzt Parameter ein und startet und stoppt die EEG-Datenarchivierung. Das TMS-Gerät kann ferngesteuert werden, um Stimulationsparameter (Intensität, Stromrichtung, etc.) mit einer ferngesteuerten Toolbox25zu ändern. Steuern Sie das Echtzeitgerät fern, um die gewünschten Triggerbedingungen einzustellen.HINWEIS: Das Neuronavigationssystem kann ferngesteuert werden, um z.B. verschiedene Spulenstandorte anzusprechen. Kombinieren Sie all dies in einem experimentellen Steuerungsskript, um die Automatisierung der experimentellen Bedingungen und des Kontrollflusses zu ermöglichen. EEG-Aufnahmeelektroden Stellen Sie sicher, dass TMS-kompatible EEG-Aufnahmekappen mit dem gewünschten Elektrodenlayout in verschiedenen Größen erhältlich sind. Messen Sie den Kopfumfang des Motivs, und bereiten Sie die entsprechend große Kappe vor. Halten Sie die benötigten Materialien für die EEG-Zubereitung griffbereit (z.B. abrasive und leitfähige Gele, Spritzen mit sterilen stumpfen Nadeln usw.). EMG-Aufnahmeelektroden Halten Sie die Oberfläche EMG Elektroden, Leitungen und benötigte Materialien für die Hautvorbereitung bereit. 3. Durchführung des Experiments Vorbereitungen Stellen Sie sicher, dass die erforderlichen Unterlagen in Ordnung sind (das Formular für die Zustimmung zur Studie ist unterzeichnet) und dass der Teilnehmer seit der vorherigen Sitzung keine nachteiligen Auswirkungen hatte. Setzen Sie das Motiv in eine bequeme Liegeposition, um die Bewegung des Kopfes während des Experiments zu minimieren. Ein Vakuumkissen, das um den Hals und den unteren Kopf gewickelt ist, kann helfen, den Kopf des Teilnehmers zu stützen, ohne zusätzliche Muskelverspannungen zu verursachen (z.B. wie es eine Kinnpause tun würde). EEG- und EMG-Vorbereitung Legen Sie die entsprechend dimensionierte EEG-Kappe auf den Kopf des Motivs und positionieren Sie die Kappe richtig. Vermeiden Sie übermäßige Verspannungen unter dem Kinn, um die Hirn- und Nackenmuskelaktivität zu reduzieren, die das EEG26verunreinigen könnte. Registrieren Sie das Thema in der EEG-Aufzeichnungssoftware. Bereiten Sie die EEG-Elektroden nach dem laborspezifischen Protokoll vor (z. B. Abrasives Gel gefolgt von leitfähigem Gel). Prüfen Sie, ob die Impedanzen der EEG-Elektrode unter 5 k” liegen. Damit das leitende Gel nicht austrocknet oder durch eine Bewegung der TMS-Spule auf die angrenzenden Elektroden verschmiert wird, bedecken Sie die EEG-Kappe mit Einer Kunststofffolie. Passen Sie dann eine Netzkappe über der Kunststofffolie an, um die Kabel in einer festen Position zu halten, um die EEG-Artefaktvariabilität zu reduzieren, und tragen Sie Klebeband auf, um die Stabilität der mehrfachen Schichten zu erhöhen. Befestigen Sie die Oberfläche EMG Elektroden über den Zielmuskeln nach der Reinigung und leicht abgerieben die Haut (z.B. verwenden Sie eine bipolare Aufnahme von der rechten Entführer pollicis brevis Handmuskel in einem Bauch-Tendon-Montage).HINWEIS: Hier wurde eine bipolare Aufnahme vom rechten Entführer pollicis brevis Handmuskel in einer Bauch-Tendon-Montage verwendet. Die Platzierung von EMG-Elektroden ist wichtig, da Oberflächenelektroden in der Regel Aktivität von mehreren zugrunde liegenden Muskeln aufzeichnen. Überprüfen Sie die korrekte Übereinstimmung zwischen den tatsächlichen EEG-Sensoren am Kopf und den im EEG-System aufgezeichneten Spuren, indem Sie auf einige EEG-Elektroden tippen, um Artefakte zu verursachen. Überprüfen Sie als Sanitätsprüfung, dass okzipitales Alpha zunimmt, wenn der Teilnehmer die Augen schließt. Das laufende EEG- und EMG-Signal visuell auf Artefakte (z.B. Leitungsrauschen, Muskelaktivität) oder schlechte Elektroden untersuchen. Stellen Sie sicher, dass der Teilnehmer wach bleibt und die Augen während des gesamten Experiments offen hält, um okzipitale Alpha-Oszillationen zu vermeiden, die das Signal kontaminieren. Vorbereitung der Neuronavigation Befestigen Sie den reflektierenden Headtracker mit ausreichend Klebeband am Kopf des Teilnehmers, um die Stabilität während des gesamten Experiments zu gewährleisten. Verwenden Sie das Zeigerwerkzeug, um das Kopfmodell mit den relevanten anatomischen Landmarken (z. B. die Nasion, die Tragi beider Ohren, die Augenwinkel) zu registrieren. Befestigen Sie einen Spulen-Tracker an der Stimulationsspule und kalibrieren Sie die Spule. Platzieren Sie den Zeiger an verschiedenen Punkten auf der Kopfoberfläche, und überprüfen Sie die Richtigkeit der angezeigten Position auf dem Monitor des Neuronavigationssystems. Lokalisieren Sie die EEG-Sensorstandorte für die Mitregistrierung mit der jeweiligen MRT. Basis-EEG Zeigen Sie dem Subjekt typische EEG-Artefakte vor (z. B. Schlucken, Kauen, Augenblinzeln) und weisen Sie das Subjekt an, sie während des gesamten Experiments zu vermeiden. Bitten Sie sie auch, Kieferklammern, Gähnen oder Sprechen zu vermeiden. Bitten Sie das Subjekt, sich mit offenen Augen an einem Punkt zu fixieren und eine kurze Aufzeichnung des Ruhenszustands-EEG mit offenen Augen durchzuführen. Zeichnen Sie bei Bedarf für die Berechnung von Echtzeitfiltern zusätzliche EEG-Aktivitäten während der Aufgaben auf. Suche nach dem Motor-“Hotspot” und Bestimmung der Ruhemotorschwelle Finden Sie den Motor -“Hotspot” (d.h. die Stimulationsposition, über die einpulsiges TMS gut geformte MdEP einer vergleichbar konsistenten Amplitude über Versuche hinweg auslöst) und speichern Sie die entsprechende Spulenposition (einschließlich Spulenausrichtung und Winkelung) im Neuronavigationssystem. Finden Sie den Ruhemotorschwellenwert (RMT), indem Sie einzelne TMS-Impulse über den Motorkortex bei allmählich steigender Stimulationsintensität anwenden, bis die auserzogenen MdEP in mehr als 50 % derVersucheüber Spitzenamplituden von mehr als 50 V verfügen. Verwenden Sie, falls verfügbar, ein automatisiertes Skript für die Parameterschätzung durch sequenzielle Tests (PEST), z. B. nach einer Strategie der maximalen Wahrscheinlichkeit27, die auch eine Online-Schätzung des Konfidenzintervalls von RMT auf der Grundlage der beobachteten Variabilität einzelner Antworten und die in der Regel ca. 30 Testimpulse mit anpassungsweise unterschiedlicher Intensität erfordert, um eine robuste RMT-Schätzung zu erhalten. Wenn dies nicht die erste experimentelle Sitzung ist, vergleichen Sie die Spulenposition mit der vorherigen Position und vergleichen Sie die erhaltene RMT mit der vorherigen RMT, um die Konsistenz zu überprüfen. Bestimmen Sie bei Bedarf die Stimulationsintensitäten für den aktiven Motorschwellenwert (AMT) oder für die 1-mV-Peak-to-Peak MEP-Amplitude nach Standardverfahren21. Letzte Teilnehmervorbereitung Optional, immobilisieren Sie den Kopf des Motivs mit einem Vakuumkissen. Optional können Sie ein Maskierungsgeräusch durch Ohrstöpsel liefern (bei der Planung der Analyse von TMS-evozierten EEG-Potenzialen). Andernfalls stellen Sie das Motiv mit Ohrstöpseln und Kopfhörern für den Gehörschutz zur Verfügung. Optional können Sie die Spule mit einem mechanischen Arm an der gewünschten Position ausrichten und fixieren. Validierung der Datenqualitätsvalidierung vor dem Experiment Überprüfen Sie, ob der Echtzeitprozessor Daten vom EEG-System empfängt. Überprüfen Sie das Signal des gewünschten EEG-Raumfilters (z.B. C3-zentrierte Laplacian-Montage) auf offensichtliche Artefakte. Bestätigen Sie visuell die EEG-Signalqualität, überprüfen Sie auf schlechte Elektroden, übermäßiges Leitungsrauschen und Muskelartefakte, und passen Sie das Zeitfenster und die Amplitudenskalierung der EEG-Systemsoftware für die laufende visuelle Inspektion während des Experiments an. Hauptversuchssitzung Sofern die Stimulatorintensität im Versuchsskript nicht ferngesteuert ist, legen Sie die Stimulationsintensität manuell auf den gewünschten Wert fest (z. B. 110% des RMT). Starten Sie das experimentelle Skript, um Impulse in verschiedenen Phasen der Zielschwingung in einer randomisierten Reihenfolge anzuwenden. Überwachen Sie während des Experiments die Schwellenwerte für die Triggerbedingung (Artefakterkennungsschwelle, Schwellenwert für die Vorinnervation, Mindestleistung usw.).HINWEIS: Stimuli werden in unregelmäßigen Abständen ausgelöst, da der Echtzeitprozessor auf die Triggerbedingungen wartet. Die Bedingungen sollten jedoch so eingestellt werden, dass die meisten Reize innerhalb eines vorhersagbaren Intervalls auftreten (z. B. 2-3 s nach dem vorherigen Puls), und lange Pausen (z. B. in diesem Fall >5 s) vermieden werden, da diese aufgrund von Neuheit zu größeren evozierten Reaktionen führen würden. Alternativ können Sie die Post-hoc-Schichtung verwenden, um Versuche nach zu langen Intervallen zu entfernen. Um eine ausreichende statistische Leistung zu erreichen, um phasenspezifische Stimulationseffekte zu differenzieren,HINWEIS: Wir wählten in der Regel 80-120 interleaved Studien pro Bedingung20. Dokumentieren Sie die Start- und Endzeiten der verschiedenen Sitzungen und führen Sie Aufzeichnungen über ungewöhnliche Ereignisse.

Representative Results

Die Verwendung des In-Time EEG-ausgelösten TMS im menschlichen primären motorischen Kortex zeigt differenzielle Corticospinaler Erregbarkeit und Plastizitätseffekte. Mit dem oben beschriebenen Protokoll wurde Echtzeit-EEG-TMS angewendet, wobei TMS mit der laufenden EEG-Oszillationsphase des endogenen sensorimotorischen -Rhythmus in drei Triggerbedingungen (positiver Peak, negativer Peak und Zufallsphase) in randomisierter Reihenfolge in randomisierter Reihenfolge synchronisiert wurde. . Eine laplacische EEG-Montage wurde verwendet, um den sensorimotorischen -Rhythmus zu extrahieren, indem die EEG-Elektrode C3 auf den Durchschnitt von vier umgebenden Elektroden (FC1, FC5, CP1 und CP5) verweist. Abbildung 2a zeigt das durchschnittliche EEG-Vorstimulussignal in den 400 ms vor dem TMS-Impuls für die drei vordefinierten Bedingungen. Die durchschnittlichen Mitglieder des Europäischen Parlaments, die aus den rechten Muskeln stammen, sind in Abbildung 2bdargestellt. Diese Ergebnisse zeigen, dass die negative EEG-Ablenkung des ‘-Rhythmus einem höheren kortikalen Erregbarkeitszustand (was zu größeren MEP-Amplituden führt) im Vergleich zur positiven EEG-Ablenkung entspricht, mit geringer intertrialer Variabilität des festgestellten Kortikospinalas Erregbarkeitseffekte, dargestellt in Abbildung 2c. Abbildung 1 : Hirnzustandsabhängiges EEG-Phasen-ausgelöstes TMS. Scalp EEG Rohdaten aus einer fünfkanaligen Laplacian Montage zentriert auf der C3-Elektrode über dem linken sensorimotorischen Kortex wurde Probe für Probe durch ein Echtzeit-digitales Signalverarbeitungssystem erfasst. (a) Ein 500-ms-Schiebefenster mit EEG-Daten wurde vom Algorithmus alle 2 ms verarbeitet. (b) Das Signal nach Bandpassfilterung und Entfernung der Kantenartefakte. (c) Das vorwärts vorhergesagte Signal (rote Ablaufverfolgung) basierend auf einem autoregressiven Prognosemodell, das aus dem Datenfenster berechnet wurde. Die Phase zum Zeitpunkt Null (“jetzt”) wurde mit einer Hilbert-Transformation geschätzt, die Spektralleistung wurde aus dem Datenfenster geschätzt. Der TMS-Stimulator wurde ausgelöst, wenn eine vordefinierte Phase und spektrale Amplitude-Bedingung erfüllt waren. TMS über dem linken primären Motorkortex führte dazu, dass Abgeordnete in rechten Muskeln mit DerOberfläche EMG aufgezeichnet wurden. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen. Abbildung 2: Daten eines vorbildlichen Fachs, das über die linke M EEG-ausgelöste TMS in Echtzeit erhalten hat 1 , die auf die Phase der 10 Hz-Sensorik-Rhythmus. Jeweils hundert Reize wurden nach drei Phasen-Trigger-Bedingungen (positiver Peak, negativer Peak und Zufallsphase) in Kombination mit einer konstanten minimalen Spektralleistungsschwellenbedingung von mindestens 10 Hz in randomisierter Reihenfolge mit einem intertrialen Intervall von ca. 3 s. Eine laplacische EEG-Montage wurde verwendet, um den sensorimotorischen -Rhythmus zu extrahieren, indem die EEG-Elektrode C3 auf den Durchschnitt von vier umgebenden Elektroden (FC1, FC5, CP1 und CP5) verweist. (a) Durchschnittliches Vorstimulus-EEG-Signal in den 400 ms vor dem TMS-Impuls für die drei Bedingungen. (b) Durchschnittliche EMG-Spur des motorisch evozierten Potentials (MEP), die vom rechten Entführer pollicis brevis Muskel für jede Erkrankung aufgezeichnet wurde. (c) Peak-to-Peak MEP Amplitude (in Mikrovolt) jeder Studie im Laufe der Zeit, pro Triggerbedingung. Beachten Sie, dass die MdEP in der negativen Spitzenbedingung am größten sind, am kleinsten in der positiven Spitzenbedingung und zwischengeschaltet in der Zufallsphasenbedingung. (d) Die mittlere MEP-Amplitude in jeder Bedingung wird mit Fehlerbalken angezeigt, die den Standardfehler des Mittelwerts veranschaulichen. Beachten Sie, dass ein Teilnehmer mit einem besonders eindeutigen Effekt zur Veranschaulichung ausgewählt wurde und dass diese Effektgröße nicht repräsentativ für den Gruppendurchschnitt ist. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Discussion

Hirnzustandsabhängiges EEG-gesteuertes TMS ist eine neuartige Methode mit einzigartigen Perspektiven in Bezug auf Wirksamkeit und Konsistenz der resultierenden Hirnstimulationseffekte8,9,31. Der Hauptvorteil der Methode ist, dass ein funktionell relevanter endogener Hirnzustand gezielt auf die Auslösung des TMS-Pulses ausgerichtet sein kann, wodurch potenziell weniger variable und länger anhaltende Gehirnreaktionen induzieren11. Echtzeit-EEG-ausgelöstes repetitives TMS in der negativen Phase des sensorimotorischen “-Rhythmus” des menschlichen M1 (d. h. der Zustand der erhöhten Corticospinaler Erregbarkeit, Abbildung 2) induzierte eine signifikant stärkere LTP-ähnliche Plastizität (eine langfristige Erhöhung des MEP Amplitude) im Vergleich zu hirnzustandsunabhängigen TMS11,20. Neben dem wissenschaftlichen Nutzen hat die Anwendung von Echtzeit-EEG-TMS in kortikalen Bereichen wie dem dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) das Potenzial, die Wirksamkeit aktueller therapeutischer Hirnstimulationsprotokolle zu erhöhen.

In diesem Manuskript stellten wir die methodischen Schritte zur Umsetzung von Echtzeit-EEG-TMS vor. Grundlegende Anforderungen für die Durchführung von Experimenten mit dieser Methode sind erstens der Einsatz eines TMS-kompatiblen EEG-Systems mit einer Echtzeit-Digitalout-Option und zum anderen der Einsatz von Echtzeit-Signalverarbeitung mit der Implementierung einer Phasenerkennung Algorithmus24, der den gewünschten Hirnrhythmus (z.B. sensorimotorischer -rhythmus) aus dem aufgezeichneten EEG-Signal mittels räumlicher Filter (z.B. C3-zentrierter Laplacian-Filter) extrahiert und Stimulation bei vorgewählten Bedingungen (d.h. Phase und Leistung der angestrebte Hirnrhythmus) erfüllt werden. Die Leistung und Genauigkeit des Algorithmus hängt stark vom SNR der EEG-Aufzeichnung20ab. Daher sind die EEG-Vorbereitungsschritte des Protokolls entscheidend, um einen hohen SNR zu erreichen und eine genaue Auslösung des TMS zu gewährleisten, und eine Vorauswahl der Teilnehmer muss möglicherweise in Betracht gezogen werden, wenn die jeweilige Zielschwingung mit EEG in jeder Einzelne. Darüber hinaus ist die Verwendung von mechanischen Stützarmen für die Spulen und Vakuumkissen zur Immobilisierung des Kopfes des Teilnehmers ratsam, um Artefakte aufgrund des unterschiedlichen Drucks der Spule auf den Elektroden zu minimieren.

Hinsichtlich der Anwendung der Echtzeit-EEG-TMS-Methode in experimentellen Paradigmen kann die Auswahl des Hirnrhythmus variieren. Daher sind Anpassungen der Filterung ratsam, um die Identifizierung der gezielten Hirnaktivität zu erleichtern. Kürzlich wurden mehrere räumliche Filtermethoden vorgeschlagen, um einen funktional relevanten Hirnzustand optimal zu extrahieren (z.B. im Kanalraum19, mit aktueller Quelldichte13, mit lokalen Raumfiltern11,28 und mit individualisierten Filtern, z.B. mit räumlich-spektraler Zersetzung29). Bislang gibt es jedoch keine eindeutige Methode, um aus Oberflächen-EEG-Signalen (Sensorraum) die reale Gehirn-Oszillationsphase (Quellraum) zu extrahieren. Zukünftige Studien, die die Übereinstimmung von Oberflächen- und Quellraumsignalen bewerten, sind gerechtfertigt, um die Genauigkeit von Echtzeit-EEG-Algorithmen zu verbessern.

Während wir uns in diesem Protokoll auf den 8-14-Hz-Sensorimotor-Rhythmus konzentriert haben, um den Einfluss der momentanen Phase dieser Schwingung auf die Corticospinaler Erregbarkeit zu demonstrieren, können auch andere Schwingungen (z. B. Beta-, Theta- oder Infraslow-Oszillationen) eine Rolle spielen. Diese Methode kann grundsätzlich verwendet werden, um die Phase für jede Schwingung zu zielen, die mit einem ausreichenden SNR isoliert werden kann, einschließlich mehrerer überlagerten Schwingungen (z. B. ein negativer Zyklus von Alpha und ein gleichzeitig positiver Peak von Gamma).

Eine wesentliche Einschränkung der Echtzeit-EEG-TMS-Experimente ist, dass die raumzeitliche Auflösung in Bezug auf die Gehirnquellen stark vom Vorkommen des Artefakts und der Konsistenz der Stimulation abhängt. Eine entscheidende Voraussetzung des Protokolls ist daher die Überwachung der Leistung des Algorithmus (d. h. die Sicherstellung, dass die Stimulation beim Nachweis neuronaler und nicht artefaktischer Aktivität während des gesamten Experiments erfolgt). Darüber hinaus ist die Nutzung der Neuronavigation für eine optimale und konsistente Positionierung der Stimulationsspule (insbesondere in experimentellen Paradigmen mit Stimulationsstellen wie dem DLPFC) hilfreich, um die Ansprechvariabilität aufgrund von Variabilität in Spulenposition. Als weitere Einschränkung wird auch darauf hingewiesen, dass speziell ausgewählte und konfigurierte EEG/EMG-, TMS- und Echtzeitverarbeitungsgeräte sowie Erfahrung in der Vorbereitung und Durchführung der Experimente so erforderlich sind, dass externe Reaktionsquellen so minimiert werden, dass externe Reaktionsquellen minimiert werden. Variabilität, die die Wirkung des momentanen Hirnzustands verschleiern kann.

Abschließend haben wir ein Standardprotokoll zur Durchführung von EEG-TMS-Experimenten in Echtzeit demonstriert und eine neuartige Methode zur Nutzung der endogenen Hirnzustände eingeführt (d. h. vorgewählte Phasen und Leistung einer gezielten endogenen Gehirnschwingung). um die Hirnstimulation auszulösen. Weitere Forschungen mit der Echtzeit-EEG-TMS-Methode werden methodische Verbesserungen ermöglichen und die Entwicklung wirksamer Protokolle für die Untersuchung und Modulation menschlicher Gehirnnetzwerke erleichtern.

Divulgations

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

C.Z. würdigt die Unterstützung durch das Klinikwissenschaftliche Programm der Medizinischen Fakultät der Universität Tübingen. U.Z. würdigt die Unterstützung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (Zuschuss ZI 542/7-1). T.O.B. unterstützt die Deutsche Forschungsgemeinschaft (Zuschuss BE 6091/2-1). J.O.N. würdigt die Unterstützung der Akademie Finnlands (Entscheidungen Nr. 294625 und 306845). Die Autoren würdigen die Unterstützung durch den Open Access Publishing Fund der Universität Tübingen.

Materials

EEG and EMG recording systems
EEG/EMG amplifier  NeurOne with Real-time Digital Out, Bittium Biosignals Ltd., Finland
TMS device  MAG & More Research 100, MAG & More GmbH, Munich, Germany
Software  Mathworks Simulink Real-Time (Mathworks Ltd, USA) 
Stereo infrared camera neuronavigation system including reflective head tracker, pointer tool, head tracker
Experimental control PC that is connected to the EEG system, the TMS stimulator, the real-time device and the neuronavigation system
EEG electodes, EMG electrodes, syringes, abrasive and conductive gel
Plastic wrap and adhesive tape
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References

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Citer Cet Article
Stefanou, M., Baur, D., Belardinelli, P., Bergmann, T. O., Blum, C., Gordon, P. C., Nieminen, J. O., Zrenner, B., Ziemann, U., Zrenner, C. Brain State-dependent Brain Stimulation with Real-time Electroencephalography-Triggered Transcranial Magnetic Stimulation. J. Vis. Exp. (150), e59711, doi:10.3791/59711 (2019).
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