La mappatura lesioni-sintomi (LSM), chiamata anche mappatura del comportamento di lesione, è uno strumento importante per studiare l’architettura funzionale del cervello umano¹. Negli studi sulle lesioni, la funzione cerebrale viene dedotta e localizzata studiando i pazienti con lesioni cerebrali acquisite. I primi casi di studio che collegano i sintomi neurologici a specifiche posizioni cerebrali eseguite nel XIX secolo hanno già fornito informazioni fondamentali sulle correlazioni anatomiche del linguaggio e su diversi altri processi cognitivi². Eppure, le correlazioni neuroanatomiche di molti aspetti della cognizione e altre funzioni cerebrali sono rimaste sfuggente. Negli ultimi decenni, il miglioramento dei metodi strutturali di imaging cerebrale e dei progressi tecnici ha permesso studi LSM in vivo su larga scala ad alta risoluzione spaziale (ad esempio, a livello di singoli voxel o specifiche regioni corticali/subcorticali di interesse)^{1 ,2}. Con questi progressi metodologici, LSM è diventato un metodo sempre più popolare nelle neuroscienze cognitive e continua a offrire nuove intuizioni sulla neuroanatomia della cognizione e dei sintomi neurologici³. Un passo cruciale in qualsiasi studio LSM è l’accurata segmentazione delle lesioni e la registrazione a un modello di cervello. Tuttavia, manca un tutorial completo per la pre-elaborazione dei dati di imaging cerebrale ai fini dell’LSM.

A condizione di qui è un tutorial completo per un metodo standardizzato di segmentazione e registrazione delle lesioni. Questo metodo fornisce ai ricercatori una pipeline per l’elaborazione standardizzata delle immagini cerebrali e una panoramica delle potenziali insidie che devono essere evitate. La pipeline di elaborazione delle immagini presentata è stata sviluppata attraverso collaborazioni internazionali⁴ e fa parte del quadro del consorzio di mappe Meta VCI recentemente fondato, il cui scopo è l’esecuzione di studi multicentrici sulla mappatura delle lesioni-sintomo in danno cognitivo vascolare ⁵. Questo metodo è stato progettato per elaborare scansioni TC e RM da più fornitori e protocolli di scansione eterogenei per consentire l’elaborazione combinata di set di dati di imaging da fonti diverse. Il software RegLSM richiesto e tutti gli altri software necessari per questo protocollo sono liberamente disponibili ad eccezione di MATLAB, che richiede una licenza. Questa esercitazione si concentra sulla segmentazione e la registrazione degli infarti cerebrali, ma questa pipeline di elaborazione delle immagini può essere utilizzata anche per altre lesioni, ad esempio iperintensità della materia bianca⁶.

Prima di entrare in uno studio LSM, è necessaria una comprensione di base dei concetti generali e delle insidie. Diverse linee guida dettagliate e una guida per autostoppista sono disponibili^1,3,6. Tuttavia, queste recensioni non forniscono un tutorial pratico dettagliato per i passaggi pratici coinvolti nella raccolta e conversione scansioni cerebrali in un formato corretto, segmentando il cervello infarto, e la registrazione delle scansioni a un modello di cervello. Il presente documento fornisce un tale tutorial. I concetti generali di LSM sono forniti nell’introduzione con riferimenti per ulteriori letture sull’argomento.

Scopo generale degli studi di mappatura di lesioni-sintomi

Dal punto di vista della neuropsicologia cognitiva, la lesione cerebrale può essere utilizzata come condizione modello per comprendere meglio le basi neuronali di alcuni processi cognitivi e per ottenere un quadro più completo dell’architettura cognitiva del cervello¹ . Questo è un approccio classico in neuropsicologia che è stato applicato per la prima volta negli studi post-mortem nel XIX secolo da pionieri come Broca e Wernicke². Nell’era dell’imaging cerebrale funzionale, l’approccio alla lesione è rimasto uno strumento cruciale nelle neuroscienze perché fornisce la prova che le lesioni in una specifica regione del cervello interrompono le prestazioni del compito, mentre gli studi di imaging funzionale dimostrano le regioni cerebrali che sono attivata durante le prestazioni dell’attività. Di conseguenza, questi approcci forniscono informazioni complementari¹.

Dal punto di vista della neurologia clinica, gli studi LSM possono chiarire la relazione tra la posizione della lesione e il funzionamento cognitivo in pazienti con infarto sintomatico acuto, iperintensità della materia bianca, lacune o altri tipi di lesioni (ad esempio, tumori ). Recenti studi hanno dimostrato che tali lesioni nelle regioni strategiche del cervello sono più rilevanti nello spiegare le prestazioni cognitive rispetto al carico di lesione globale^2,5,7^,8. Questo approccio ha il potenziale per migliorare la comprensione della fisiopatologia di disturbi complessi (in questo esempio, danno vascolare vascolare) e può fornire opportunità per lo sviluppo di nuovi strumenti diagnostici e prognostici o il trattamento di supporto strategie².

LSM ha anche applicazioni al di là del campo della cognizione. Infatti, qualsiasi variabile può essere correlata alla posizione di lesione, compresi sintomi clinici, biomarcatori e esito funzionale. Ad esempio, uno studio recente ha determinato posizioni infartiche che erano predittive del risultato funzionale dopo l’ictus ischemico¹⁰.

Ossare-based rispetto alla regione di mappatura dei sintomi di lesione basata sugli interessi

Per eseguire la mappatura dei sintomi di lesione, le lesioni devono essere segmentate e registrate in un modello di cervello. Durante la procedura di registrazione, il cervello di ogni paziente è allineato spazialmente (cioè normalizzato o registrato a un modello comune) per correggere le differenze nelle dimensioni del cervello, nella forma e nell’orientamento in modo che ogni voxel nella mappa di lesione rappresenti la stessa anatomica anatomica struttura per tutti i pazienti⁷. Nello spazio standard, è possibile eseguire diversi tipi di analisi, che sono brevemente riassunti qui.

È possibile eseguire un’analisi di sottrazione di lesioni grezze per mostrare la differenza nella distribuzione delle lesioni nei pazienti con deficit rispetto ai pazienti senza deficit. La mappa di sottrazione risultante mostra le regioni che sono più spesso danneggiate in pazienti con deficit e risparmiate in pazienti senza deficit¹. Sebbene un’analisi di sottrazione delle lesioni possa fornire alcune informazioni in correlazioni di una funzione specifica, non fornisce alcuna prova statistica e viene ora utilizzata principalmente quando la dimensione del campione è troppo bassa per fornire una potenza statistica sufficiente per la funzione f.

Nella mappatura dei sintomi di lesione basata su voxel, un’associazione tra la presenza di una lesione e le prestazioni cognitive è determinata a livello di ogni singolo voxel nel cervello (Figura 1). Il vantaggio principale di questo metodo è l’alta risoluzione spaziale. Tradizionalmente, queste analisi sono state eseguite in un approccio di massa univariato, che garantisce la correzione per più test e introduce una distorsione spaziale causata da correlazioni inter-voxel che non sono prese in considerazione^{1,10 , 11.}Gli approcci sviluppati di recente che tengono conto delle correlazioni intervoxel (di solito denominati metodi di mappatura multivariati per lesioni-sintomi, come l’analisi bayesiana¹³, supportano la regressione vettoriale^{4, 14}, o altri algoritmi di apprendimento automatico¹⁵) mostrano risultati promettenti e sembrano migliorare la sensibilità e la specificità dei risultati delle analisi LSM voxel-saggio rispetto ai metodi tradizionali. Un ulteriore miglioramento e convalida dei metodi multivariati per l’LSM voxel-saggio è un processo continuo. La scelta migliore per una specifica mappatura dei sintomi di lesione dipende da molti fattori, tra cui la distribuzione delle lesioni, la variabile di risultato e le ipotesi statistiche sottostanti dei metodi.

Nella mappatura dei sintomi di lesione basata sul ROI, viene determinata un’associazione tra il carico di lesione all’interno di una specifica regione del cervello e le prestazioni cognitive (vedere la figura 1 in Biesbroek et al.² per un’illustrazione). Il vantaggio principale di questo metodo è che considera il carico di lesione cumulativa all’interno di una struttura anatomica, che in alcuni casi può essere più informativo di una lesione in un singolo voxel. D’altra parte, le analisi basate sul ROI hanno una potenza limitata per rilevare modelli che sono presenti solo in un sottoinsieme di voxel nella regione¹⁶. Tradizionalmente, la mappatura dei sintomi di lesione basata sul ROI viene eseguita utilizzando la regressione logistica o lineare. Recentemente sono stati introdotti metodi multivariati che si occupano meglio della collinearità (ad esempio, analisi della rete bayesiana¹⁷, supporto alla regressione vettoriale^4,18o altri algoritmi di apprendimento automatico^19),che possono migliorare la specificità dei risultati degli studi di mappatura della lesione-sintomo.

Selezione del paziente

Negli studi LSM, i pazienti sono di solito selezionati in base a un tipo di lesione specifico (ad esempio, infarti cerebrali o iperintensità di materia bianca) e l’intervallo di tempo tra diagnosi e valutazione neuropsicologica (ad esempio, ictus acuto contro cronico). La progettazione ottimale dello studio dipende dalla domanda di ricerca. Ad esempio, quando si studia l’architettura funzionale del cervello umano, i pazienti colpiti da ictus acuto sono idealmente inclusi perché la riorganizzazione funzionale non si è ancora verificata in questa fase, mentre i pazienti con ictus cronico dovrebbero essere inclusi quando studiano il effetti a lungo termine dell’ictus sulla cognizione. Una descrizione dettagliata delle considerazioni e delle insidie nella selezione del paziente è fornita altrove⁷.

Pre-elaborazione dell’immagine cerebrale ai fini della mappatura dei sintomi di lesione

La segmentazione e la registrazione accurate delle lesioni a un modello di cervello comune sono passaggi cruciali nella mappatura dei sintomi di lesione. La segmentazione manuale delle lesioni rimane il gold standard per molti tipi di lesioni, compresi gli infarti⁷. Fornito è un tutorial dettagliato sui criteri per la segmentazione manuale degli infarti sulle scansioni TC, l’imaging ponderato di diffusione (DWI) e le sequenze di risonanza MRI di recupero dell’inversione con attenuazione fluida (FLAIR) sia in fasi acute che croniche. Gli infarti segmentati (ad esempio, le mappe di lesione binaria 3D) devono essere registrati prima di qualsiasi analisi su tutti i argomenti. Questo protocollo utilizza il metodo di registrazione RegLSM, sviluppato in un’impostazione multicentrica⁴. RegLSM applica algoritmi di registrazione lineari e non lineari basati su elastix²⁰ sia per La TC che per la risonanza magnetica, con un’ulteriore fase di elaborazione TC specificamente progettata per migliorare la qualità di registrazione delle scansioni TC²¹. Inoltre, RegLSM consente di utilizzare diversi modelli di cervello di destinazione e un (opzionale) passaggio di registrazione intermedio per un modello di CT/MRI specifico per etಲ. La possibilità di elaborare scansioni TC e RM e la sua personalizzazione per quanto riguarda i modelli cerebrali intermedi e target rende RegLSM uno strumento di elaborazione delle immagini altamente adatto per LSM. L’intero processo di preparazione e segmentazione delle scansioni TC/RM, la registrazione a un modello di cervello e le correzioni manuali (se necessario) sono descritti nella sezione successiva.

Figura 1: Illustrazione schematica del concetto di mappatura dei sintomi di lesione basata su voxel. La parte superiore mostra le fasi di pre-elaborazione dell’immagine del cervello che contrattaccano la lesione (un infarto acuto in questo caso) seguita dalla registrazione a un modello di cervello (il modello MNI-152 in questo caso). Di seguito, una parte della mappa di lesione binaria registrata dello stesso paziente viene mostrata come una griglia 3D, dove ogni cubo rappresenta un voxel. Insieme alle mappe di lesione di altri 99 pazienti, viene generata una mappa di sovrapposizione delle lesioni. Per ogni voxel, viene eseguito un test statistico per determinare l’associazione tra lo stato della lesione e le prestazioni cognitive. Il test del chi quadrato mostrato qui è solo un esempio, qualsiasi test statistico potrebbe essere utilizzato. Tipicamente, centinaia di migliaia di voxel sono testati in tutto il cervello, seguita da una correzione per confronti multipli. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.