O mapeamento lesão-sintoma (LSM), também denominado mapeamento lesão-comportamento, é uma importante ferramenta para o estudo da arquitetura funcional do cérebro humano¹. Em estudos de lesão, a função cerebral é inferida e localizada estudando pacientes com lesões cerebrais adquiridas. Os primeiros estudos de caso que ligam sintomas neurológicos a locais específicos do cérebro realizados no século XIX já forneceram insights fundamentais sobre os correlatos anatômicos da linguagem e vários outros processos cognitivos². No entanto, os correlatos neuroanatômicos de muitos aspectos da cognição e outras funções cerebrais permaneceram indescritível. Nas últimas décadas, os métodos melhorados da imagem latente do cérebro estrutural e os avanços técnicos permitiram estudos in vivo em grande escala de LSM com definição espacial elevada (isto é, a nível de voxels individuais ou de regiões corticais/subcortical específicas do interesse)^{1 ,2}. Com esses avanços metodológicos, o LSM tornou-se um método cada vez mais popular na neurociência cognitiva e continua a oferecer novos insights sobre a neuroanatomia da cognição e dos sintomas neurológicos³. Uma etapa crucial em todo o estudo de LSM é a segmentação exata das lesões e o registo a um molde do cérebro. No entanto, um tutorial abrangente para o pré-processamento de dados de imagem cerebral para a finalidade do LSM está faltando.

Fornecido aqui é um tutorial completo para uma segmentação de lesão padronizada e método de registro. Este método fornece pesquisadores com um pipeline para processamento de imagem do cérebro padronizado e uma visão geral das armadilhas potenciais que devem ser evitados. O pipeline de processamento de imagem apresentado foi desenvolvido através de colaborações internacionais⁴ e faz parte do quadro do recém-fundado meta VCI MAP Consortium, cujo objetivo é realizar estudos multicêntrico de mapeamento de lesão-sintoma em comprometimento cognitivo vascular ⁵. Este método foi projetado para processar varreduras do CT e do MRI dos vendedores múltiplos e dos protocolos heterogêneos da varredura para permitir o processamento combinado de conjuntos de dados da imagem latente das fontes diferentes. O software necessário do RegLSM e todo o outro software necessário para este protocolo estão livremente disponíveis à exceção de MATLAB, que exige uma licença. Este tutorial centra-se na segmentação e registro de infartos cerebrais, mas este pipeline de processamento de imagem também pode ser usado para outras lesões, tais como hiperintensidades de matéria branca⁶.

Antes de iniciar um estudo LSM, é necessária uma compreensão básica dos conceitos gerais e armadilhas. Diversas directrizes detalhadas e um guia do Hitchhiker estão disponíveis^1,3,6. No entanto, estas revisões não fornecem um tutorial hands-on detalhado para as etapas práticas envolvidas na coleta e conversão de varreduras cerebrais para um formato adequado, segmentando o infarto do cérebro, e registrando as varreduras para um modelo cerebral. O presente documento fornece um tal tutorial. Os conceitos gerais de LSM são fornecidos na introdução com referências para uma leitura mais adicional no assunto.

Objetivo geral dos estudos de mapeamento de lesões-sintomas

Da perspectiva da neuropsicologia cognitiva, a lesão cerebral pode ser usada como uma condição modelo para entender melhor os fundamentos neuronais de certos processos cognitivos e obter um quadro mais completo da arquitetura cognitiva do cérebro¹ . Esta é uma abordagem clássica em Neuropsicologia que foi aplicada pela primeira vez em estudos post-mortem no século XIX por pioneiros como broca e Wernicke². Na era da imagem latente funcional do cérebro, a aproximação da lesão remanesceu uma ferramenta crucial na neurociência porque fornece a prova que as lesões em uma região específica do cérebro interrompem o desempenho da tarefa, quando os estudos funcionais da imagem latente demonstrarem as regiões do cérebro que são ativada durante o desempenho da tarefa. Como tal, essas abordagens fornecem informações complementares¹.

Da perspectiva da neurologia clínica, os estudos do LSM podem esclarecer a relação entre o local da lesão e o funcionamento cognitivo em pacientes com infartos sintomáticos agudos, hiperintensidades de matéria branca, lacunes ou outros tipos de lesão (por exemplo, tumores ). Estudos recentes mostraram que tais lesões em regiões estratégicas do cérebro são mais relevantes para explicar o desempenho cognitivo do que a carga global de lesão^2,5,7,8. Esta abordagem tem o potencial de melhorar a compreensão da fisiopatologia de distúrbios complexos (neste exemplo, comprometimento cognitivo vascular) e pode proporcionar oportunidades para o desenvolvimento de novas ferramentas diagnósticas e prognósticos ou tratamento de apoio estratégias de².

LSM também tem aplicações para além do campo da cognição. De fato, qualquer variável pode estar relacionada à localização da lesão, incluindo sintomas clínicos, biomarcadores e desfecho funcional. Por exemplo, um estudo recente determinou locais de infarto que foram preditivos do desfecho funcional após AVC isquêmico¹⁰.

Voxel-based versus região de lesão baseada em interesses-mapeamento de sintomas

Para realizar o mapeamento lesão-sintoma, as lesões precisam ser segmentadas e registradas em um modelo cerebral. Durante o procedimento de registro, o cérebro de cada paciente é alinhado espacialmente (ou seja, normalizado ou registrado em um modelo comum) para corrigir as diferenças no tamanho, na forma e na orientação do cérebro para que cada voxel no mapa da lesão represente a mesma anatomia anatômica estrutura para todos os pacientes⁷. No espaço padrão, vários tipos de análises podem ser realizados, que são resumidos brevemente aqui.

Uma análise de lesão-subtração bruta pode ser realizada para mostrar a diferença na distribuição da lesão em pacientes com déficits comparados aos pacientes sem déficits. O mapa de subtração resultante mostra regiões que são mais frequentemente danificadas em pacientes com déficits e poupadas em pacientes sem déficits¹. Embora uma análise da lesão-subtração possa fornecer algumas introspecções em correlatos de uma função específica, não fornece nenhuma prova estatística e é usada agora na maior parte quando o tamanho de amostra é demasiado baixo para fornecer bastante poder estatístico para a lesão VOXEL-baseada-sintoma Mapeamento.

No mapeamento de lesão-sintoma baseado em VOXEL, uma associação entre a presença de uma lesão e o desempenho cognitivo é determinada ao nível de cada voxel individual no cérebro (Figura 1). A principal vantagem deste método é a alta resolução espacial. Tradicionalmente, essas análises foram realizadas em uma abordagem de massa univariada, que justifica a correção de múltiplos testes e introduz um viés espacial causado por correlações inter-VOXEL que não são levadas em conta^{1,10 , 11}. abordagens recentemente desenvolvidas que levam em conta as correlações entre VOXEL (geralmente referidas como métodos de mapeamento de lesões-sintomas multivariados, como a análise Bayesiana¹³, a regressão vetorial de suporte^{4, 14}, ou outros algoritmos de aprendizado de máquina¹⁵) mostram resultados promissores e parecem melhorar a sensibilidade e a especificidade dos achados das análises de LSM VOXEL-Wise comparadas aos métodos tradicionais. Uma melhoria mais adicional e uma validação de métodos multivariados para o LSM VOXEL-sábio são um processo em curso. A melhor escolha do método para o mapeamento específico da lesão-sintoma depende de muitos fatores, incluindo a distribuição das lesões, da variável do resultado, e dos pressupostos estatísticos subjacentes dos métodos.

Na região de interesse (ROI)-com base no mapeamento de lesão-sintoma, uma associação entre a carga da lesão dentro de uma região cerebral específica e o desempenho cognitivo é determinada (ver Figura 1 em Biesbroek et al.² para uma ilustração). A principal vantagem deste método é que ele considera a carga de lesão acumulada dentro de uma estrutura anatômica, que em alguns casos pode ser mais informativa do que uma lesão em um único VOXEL. Por outro lado, análises baseadas em ROI têm poder limitado para detectar padrões que só estão presentes em um subconjunto de voxels na região¹⁶. Tradicionalmente, o mapeamento do sintoma-lesão baseado em ROI é realizado por meio de regressão logística ou linear. Recentemente, foram introduzidos métodos multivariados que lidam melhor com a colinearidade (por exemplo, análise de rede Bayesiana¹⁷, regressão vetorial de suporte^4,18ou outros algoritmos de aprendizado de máquina¹⁹), que podem melhorar a especificidade dos achados de estudos de mapeamento de lesão-sintoma.

Seleção de pacientes

Em estudos de LSM, os pacientes são geralmente selecionados com base em um tipo específico de lesão (por exemplo, infartos cerebrais ou hiperintensidades de matéria branca) e o intervalo de tempo entre o diagnóstico e a avaliação neuropsicológica (por exemplo, agudo versus AVC crônico). O projeto ideal do estudo depende da pergunta da pesquisa. Por exemplo, ao estudar a arquitetura funcional do cérebro humano, os pacientes com AVC agudo estão idealmente incluídos porque a reorganização funcional ainda não ocorreu nesta fase, enquanto os pacientes com AVC crônico devem ser incluídos ao estudar a efeitos de longo prazo do AVC na cognição. Uma descrição detalhada das considerações e das armadilhas na seleção paciente é fornecida em outra parte⁷.

Pré-processamento de imagem cerebral para efeitos de mapeamento de lesões-sintomas

A segmentação e o registo exatos da lesão a um molde comum do cérebro são etapas cruciais no mapeamento da lesão-sintoma. A segmentação manual das lesões permanece o padrão-ouro para muitos tipos da lesão, incluindo enfarte⁷. Fornecido é um tutorial detalhado sobre critérios para a segmentação manual do enfarte em varreduras do CT, imagem ponderada difusão (DWI), e seqüências fluido-atenuadas da recuperação da inversão (FLAIR) em estágios agudos e crônicos. Os enfartes segmentados (isto é, os mapas binários da lesão 3D) precisam de ser registados antes que todas as análises do através-assunto sejam executadas. Este protocolo usa o método de registro reglsm, que foi desenvolvido em uma configuração multicêntrico⁴. RegLSM aplica algoritmos de registro lineares e não-lineares baseados em elástica²⁰ para o CT e o MRI, com uma etapa adicional do processamento do CT projetada especificamente realçar a qualidade do registro de varreduras do CT²¹. Além disso, o RegLSM permite o uso de diferentes modelos cerebrais de alvos e um passo de registro intermediário (opcional) para um modelo CT/RM específico para a idade²². A possibilidade de processar as varreduras do CT e do MRI e sua personalização a respeito dos moldes intermediários e do alvo do cérebro faz a reglsm uma ferramenta altamente apropriada do processamento de imagem para LSM. Todo o processo de preparação e segmentação de tomografias de TC/RM, registro em um modelo cerebral e correções manuais (se necessário) são descritos na próxima seção.

Figura 1: ilustração esquemática do conceito de lesão baseada em VOXEL-mapeamento de sintomas. A parte superior mostra as etapas de pré-processamento da imagem cerebral consistindo em segmentar a lesão (um enfarte agudo neste caso) seguida de registro para um modelo cerebral (o modelo MNI-152 neste caso). Abaixo, uma parte do mapa de lesão binária registrada do mesmo paciente é mostrada como uma grade 3D, onde cada cubo representa um VOXEL. Tomado junto com os mapas da lesão de 99 outros pacientes, um mapa da sobreposição da lesão é gerado. Para cada voxel, é realizado um teste estatístico para determinar a associação entre o estado da lesão e o desempenho cognitivo. O teste qui-quadrado mostrado aqui é apenas um exemplo, qualquer teste estatístico poderia ser usado. Tipicamente, centenas de milhares de voxels são testados em todo o cérebro, seguidos por uma correção para comparações múltiplas. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.