Preparación y Evaluación de^99m Tc-etiquetados tridentado Los quelatos de orientación previa Usando Bioorthogonal Química

^99m Tc sigue siendo el radioisótopo más utilizado en medicina nuclear de diagnóstico, con más de 50 millones de procedimientos de imágenes realizadas por año en todo el mundo ^{1, 2, 3.} La mayoría de los agentes de Tc ^99m usados clínicamente son de tipo perfusión radiofármacos. Hay un número limitado de compuestos dirigidos activamente en la que ^99m Tc se dirige para unir un marcador biológico específico a través de la ligación a un constructo de reconocimiento. La creación de ^99m dirigida radiofármacos Tc es a menudo dificultada por la influencia de ^99m complejos de Tc-ligando en la capacidad de la molécula de direccionamiento de obligar a la biomarcador de interés, o los isótopos de vida media no es lo suficientemente largo para su uso con biomoléculas de mayor peso molecular tales como anticuerpos. Este último requiere típicamente varios días antes de las imágenes se adquieren a fin de que la biomolécula para borrar de no diana tiss UES. Pre-focalización ofrece un enfoque alternativo para superar estos desafíos.

Pre-orientación combinada con la química bioorthogonal ha demostrado ser una forma eficaz para desarrollar nuevas sondas de imagen molecular tanto para fluorescencia y radio-formación de imágenes ^{4, 5, 6, 7, 8.} La reacción de la demanda de electrones inversa Diels-Alder (IEDDA) entre 1,2,4,5-tetrazina (Tz) y derivados -cyclooctene trans (TCO), tal como se muestra en la Figura 1, ha demostrado ser particularmente eficaz ^6. La reacción IEDDA con estos componentes puede exhibir cinética rápida en PBS ₍₂ k ≈ 6.000 M ^-1 s ^-1) y una alta selectividad, por lo que es ideal para in vivo de orientación previa aplicaciones ^{9, 10.}

e_content "> El enfoque más común utilizado implica la administración de un vector de orientación TCO-derivado y después de un período de retardo suficiente, se administra una tetrazina radiomarcado. tetrazinas radiomarcados basado en ¹¹ C, ¹⁸ F, ⁶⁴ Cu, ⁸⁹ Zr, y ¹¹¹ En haber sido reportado ^{11, 12, 13, 14, 15.} por el contrario, sólo hay un informe de un marcado ^{con 99mTc} Tz, que se preparó usando un ligando de tipo HYNIC requerir el uso de co-ligandos para prevenir la unión a proteínas y la degradación in vivo ^16. Como alternativa, se presenta aquí la síntesis de ^99m Tc (I) marcado tetrazinas usando una familia de ligandos que forman complejos estables con un tridentados ^[99m Tc (CO) _3] ⁺ núcleo.

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Figura 1: La reacción entre IEDDA bioorthogonal tetrazina y -cyclooctene trans. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

La familia de ligandos preparadas contienen quelatos tridentados que varían en la polaridad y la naturaleza del grupo de enlace entre la región de unión de metal y el Tz (Figura 2). El objetivo fue identificar una ^Tc-99m tetrazina constructo que podría localizar y reaccionar con los sitios marcados con TCO en vivo y rápidamente claro cuando no estén unidas de manera efectiva, a fin de producir alta objetivo a no objetivo proporciones. Para probar los ligandos, se utilizó un TCO-derivado de un bisfosfonato (TCO-BP) ^17. Hemos demostrado previamente que el TCO-BP se localiza en áreas de metabolismo óseo activo y puede reaccionar contetrazinas radiomarcados en vivo ^18. Es un reactivo conveniente para probar nuevos tetrazinas, ya que se puede preparar en un solo paso y los experimentos se puede realizar en los ratones normales, donde la localización se produce principalmente en las articulaciones (rodillas y hombros).