Here we describe a protocol using the web-based drug repurposing hypothesis generation tool: “RE:fine Drugs.” This protocol can be modified to a user’s preferences at the level of the query type (gene, drug or disease) and/or the range of available advanced options.
The promise of drug repurposing is that existing drugs may be used for new disease indications in order to curb the high costs and time for approval. The goal of computational methods for drug repurposing is to enable solutions for safer, cheaper and faster drug discovery. Towards this end, we developed a novel method that integrates genetic and clinical phenotype data from large-scale GWAS and PheWAS studies with detailed drug information on the concept of transitive Drug-Gene-Disease triads. We created “RE:fine Drugs,” a freely available, interactive dashboard that automates gene, disease and drug-based searches to identify drug repurposing candidates. This web-based tool supports a user-friendly interface that includes an array of advanced search and export options. Results can be prioritized in a variety of ways, including but not limited to, biomedical literature support, strength and statistical significance of GWAS and/or PheWAS associations, disease indications and molecular drug targets. Here we provide a protocol that illustrates the functionalities available in the “RE:fine Drugs” system and explores the different advanced options through a case study.
Los procesos costosos e ineficientes asociadas con los enfoques tradicionales de descubrimiento de medicamentos, incluyendo medicamentos de alto rendimiento y la investigación de compuestos de plomo, están contribuyendo a retrasos en la traducción de los descubrimientos de la investigación en terapias para pacientes 1,2. Se requiere un promedio de 1 mil millones de dólares estadounidenses y 15-20 años para llevar un nuevo medicamento del laboratorio a la cabecera del paciente 3. Además, el 52% de los medicamentos fallan durante el desarrollo de la fase 1 de pruebas clínicas, y sólo el 25% de los compuestos que entran en la fase 2 proceder a la eliminación total de 3 estudios clínicos 4. El objetivo de la reutilización de drogas o reposicionamiento de drogas es renovar las drogas fallidos y / o encontrar nuevas indicaciones para medicamentos aprobados con el fin de ofrecer nuevas terapias para los pacientes más rápido y con una mayor tasa de éxito. Reutilización medicamento puede reducir la escala de tiempo para hacer que los medicamentos disponibles para su uso en pacientes de 3-12 años 5. aplicaciones médicas importantes para la reutilización de fármacos incluyen: enfermedades con Prognos pobreses y bajas tasas de supervivencia, las enfermedades resistentes a los medicamentos, las áreas de investigación de enfermedades con financiación insuficiente y poblaciones de pacientes pobres y desatendidas.
Reutilización de drogas computacional se define como el proceso de diseño y validación de los flujos de trabajo automatizados que pueden generar hipótesis para nuevas indicaciones de un candidato a fármaco 6. métodos computacionales existentes reutilización de drogas han sido clasificadas basada en el conocimiento, basada en firmas, basada en la red basada en el objetivo, y basada en mecanismo específico, y pueden ser orientadas de genes, enfermedades o drogas perspectivas. Además, los enfoques computacionales pueden acelerar aún más experimentos de validación de prueba de concepto y estudios clínicos a pequeña escala para los candidatos a fármacos reutilizados 7. Hemos informado anteriormente de "RE: Drogas finas", una herramienta de libre acceso, interactiva basada en la web para la reutilización de drogas generación de hipótesis basada en la teoría de las relaciones transitiva de Drogas-8 genes y enfermedades. El general gOAL de este método es integrar sistemáticamente diversos tipos de drogas, genéticos y clínicos de datos para permitir la reutilización de drogas para los usuarios de diversas comunidades, incluyendo clínica, la industria y las comunidades reguladoras. Los métodos fundamentales de este sistema han sido reportados previamente para el uso de estudio de todo el genoma asociación (GWAS) y datos de toda la fenoma estudio de asociación (PheWAS) en la investigación de drogas reutilización de 9,10. La nueva combinación de estos tipos de datos distingue nuestra herramienta web de otros métodos basados en el objetivo 6,11.
El RE: Sistema de gestión Drogas contiene actualmente 60,911 hipótesis reutilización de fármacos que cubren 916 medicamentos, 567 genes y 1.770 enfermedades. La herramienta web proporciona una interfaz fácil de usar para los investigadores a buscar de forma interactiva hipótesis reutilización de drogas y dar prioridad a ellos utilizando diversos criterios. Por ejemplo, los usuarios pueden filtrar hipótesis reutilización de drogas con el apoyo en la literatura biomédica y los ensayos clínicos Database, p-valores significativos, los odds ratios de asociación o por indicaciones específicas. El único requisito para este sistema es el acceso a Internet.
The protocol described here for the RE:fine Drugs interactive dashboard can be modified in different ways according to the user’s preferences. This method uniquely integrates GWAS and PheWAS data as a novel paradigm underlying drug repurposing hypothesis generation. Specifically, this system provides access to both 52,966 PheWAS associations and 7,945 GWAS associations with advanced options to filter the results by the study type, effect size and/or significance level. Another advantage of this method over existing computational drug repurposing tools is that queries may be made from drug, gene or disease perspectives.
There are several limitations to this method. Currently, the PheWAS data is limited to primarily adult patient population from five institutions contained in the Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) network with a mean age of 69.5 years 12. Additionally, the “repurposing potential” feature uses co-occurrence of search terms in Medline abstracts as one of its criteria. It is well known that text mining methods using co-occurrence have limitations with respect to syntactical structure and literature bias. Thus, we recommend this feature be used as a starting point to explore the potential novelty and/or evidence supporting specific drug repurposing hypotheses and recommend additional investigation into the biomedical literature and clinical trial databases.
Future directions for this work not described here would be to extend this database to additional sources of GWAS and PheWAS data as they become available. Similar efforts to systematically translate results from large-scale GWAS studies into drug repurposing hypotheses have been previously published 9,13-14. It may be useful to compare these different workflows to predict drug candidates from GWAS data in future studies. Additionally, several other methods exist to computationally generate drug repurposing hypotheses from different data sources, including: genomics, transcriptomics, chemical structures, drug side effect profiles, as previously summarized 6,11. Future methodological advancements could also include automating drug combination predictions and providing information on drug toxicity to guide follow up studies for drug candidates.
Furthermore, the hypotheses generated from RE:fine Drugs may be further validated using electronic health records, before initiating clinical trials 15. Finally, future studies will be needed to compare this system to other target-based drug repurposing methods.
The authors have nothing to disclose.
This work was partially supported by the National Institutes of Health (NIH) Clinical and Translational Science Awards (CTSA) Grant (UL1TR001070) to the Ohio State University’s Center for Clinical and Translational Science (CCTS) and the National Library Of Medicine under Award Number T15LM011270.
Access the homepage for “RE:fine Drugs” at the following link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. | n/a | n/a | The only requirement for this system is Internet access |