Analyse van genexpressie Veranderingen in het Rat Hippocampus Na Deep Brain Stimulation van de Anterior Thalamic Nucleus

De geschiedenis achter de ontwikkeling van Deep Brain Stimulation als een neurochirurgische techniek dateert uit de jaren 1870, wanneer de mogelijkheid van het elektrisch stimuleren van de hersenen circuits werd verkend ^2. Het gebruik van chronische hoogfrequente stimulatie als behandeling van neuronale aandoeningen begon in 1960 ^3. Later in de jaren 1990 met de komst van chronische implantatie DBS elektroden ^4-6, het aantal neuronale aandoeningen die werden behandeld met DBS blijven stijgen. DBS werd eerst gebruikt in de Verenigde Staten voor de behandeling van essentiële tremor ^6. Vandaag de operatie wordt veel gebruikt om neuronale stoornissen die momenteel onbehandelbaar farmacologisch ingrijpen behandelen. DBS wordt momenteel gebruikt voor bewegingsstoornissen van Parkinson en dystonie ^7-9 behandelen. Type Alzheimer dementie, de ziekte van Huntington, epilepsie, pijn en neuropsychiatrische aandoeningen depressie, OCD, syndroom7, syndroom en verslaving aantal van de voorwaarden vatbaar voor behandeling door DBS ^10-12. Terwijl DBS chirurgie FDA goedgekeurd voor behandeling van ziekten, dystonie en essentiële tremor Parkinson, het gebruik van DBS voor de behandeling van overige bovengenoemde voorwaarden in verschillende stadia van laboratorium en klinische studies met veelbelovend patiënten ^13,14.

Klinisch wordt DBS operatie uitgevoerd in twee fasen. De eerste fase operatief plaatsen van de DBS elektroden de gerichte anatomische locatie met behulp van een combinatie van radiologische positioneren, CT, MRI en micro-elektrode metingen voor verbeterde nauwkeurigheid. De tweede stap omvat het implanteren van een pulsgenerator borst van de patiënt en het installeren verlengkabels van de hoofdhuid op de pulsgenerator. Op basis van de neurologische aandoening, hebben verscheidene regelingen programmering van de pulsgenerator gestandaardiseerd en wordt gebruikt om de gewenste spanning te leveren. De finale voltage bereikt stapsgewijs om de beste klinische respons met minimale spanning ¹⁵ ontvangen. In onze studies, in tegenstelling tot chronische DBS implantaten klinisch toegepast omwille van de eenvoud hebben we toevlucht te bestuderen eenmalig hoogfrequente stimulatie (1 uur) in onze diermodellen.

Een deel van het onderzoek van onze groep richt zich op onderzoek naar het gebruik van DBS chirurgie voor de behandeling-refractaire epilepsie. Stereotactische chirurgische benadering en de hoogfrequente stimulatie werd onderzocht door velen als een effectieve mogelijkheid om medisch refractaire epilepsie ongeveer 30% van alle gevallen van epilepsie ^10,16,17 vormt behandelen. Cerebellaire corticale stimulatie gericht op het oppervlak als de diepe kernen werden in het verleden gebruikt als doelwit om epilepsie te behandelen ^10,18,19. Daarnaast heeft hippocampus stimulatie ook geprobeerd maar met gemengde resultaten ^20,21. Enkele van de andere onderzochteDBS targets voor epilepsie zijn de cerebrale cortex, thalamus, subthalamische kern en nervus vagus ^8. Echter, na de resultaten van verschillende studies in de afgelopen jaren, de anterieure thalamus nucleus (ATN) heeft ontpopt als de meest voorkomende DBS doelwit voor de behandeling van epilepsie ^10,22. Gebaseerd op kennis neuroanatomical circuits en bevindingen uit diermodellen, hebben verschillende studies gericht op het therapeutisch effect van diepe hersenstimulatie van de ATN bij de behandeling van epilepsie ^23-26. Het ATN is onderdeel van het limbische circuit en ligt in het gebied van de hersenen dat aanvalsfrequentie beïnvloedt. Studies door Hamani et al., Hebben de werkzaamheid van ATN-DBS in een pilocarpine-geïnduceerde epilepsie model getest en dat bilaterale ATN stimulatie verlengd latencies voor pilocarpine-geïnduceerde aanvallen en status epilepticus ^24. Bovendien hoogfrequente stimulatie van de ATN bleek de frequentie van aanvallen te verminderen in een pentyleentetrazol (PTZ) model van de epilepsy ^25,27-29. Lee et al., Hebben gemeld een gemiddelde verlaging van de frequentie van aanvallen met ongeveer 75% bij chronische diepe hersenstimulatie van de ATN in de behandeling van refractaire partiële epilepsie ^30.

Een recente klinische studie over de behandeling-refractaire epilepsie heeft veelbelovende resultaten na DBS operatie gericht op de anterieure thalamus nucleus (ATN) ^22. Een multicenter gerandomiseerde klinische studie met 110 patiënten die een bilaterale DBS van de ATN voor behandeling refractaire epilepsie (SANTE trial) wees op een daling van de frequentie van aanvallen met ongeveer 40% ^31. De resultaten van deze studie ook doorschemeren op een vertraagde optimale anti-epileptisch effect waargenomen bij 2-3 maanden na de operatie. Verdere studies van Toda et al., Bevestigd deze bevindingen waar zij aangetoond neurogenese er op een later tijdstip na DBS (dagen 3-5) in diermodellen ^1. Bovendien Encinas et al. Hebben gemeld hippocampale neurogenesis in de volwassen muis gyrus dentatus na hoogfrequente stimulatie van de ATN ^32. Eerdere studies ^33-35 hebben gemeld dalende hippocampus neurogenese in bepaalde epileptische gevallen zoals chronische temporale kwab epilepsie en een associatie met tekorten leren, geheugenstoornissen en spontane terugkerende motorische aanvallen. Bovendien was er een vermindering van neurale stamcellen progenitor factoren zoals FGF2 en IGF-1 in het chronisch epileptische hippocampus in diermodellen ^33. Gezien dit, interventiestrategieën zoals DBS dat een vergroting van neurogenese in de dentate gyrus zien zijn spannende mogelijkheden voor onderzoek. Deze bevindingen hebben ons aangemoedigd om verder te diepen in het mechanisme onderliggende neurogenese post-DBS behandeling voor epilepsie. We hebben de ATN gericht zowel eenzijdig (gegevens niet gemeld) als bilateraal (in representatieve resultaten) en gezien verhoogde neurotrophin (BDNF) expressie in de rat dentate gyrus. Onze cUIDIGE hypothese is dat BDNF expressie initieert een cascade genexpressie die culmineert in neurogenese dat vertaalt naar het anti-epileptisch effect DBS chirurgie. In dit artikel presenteren we onze werkwijzen voor DBS operatie gericht op de ATN ratten gevolgd door analyse van genexpressie als een aantrekkelijke benadering voor het mechanisme achter de voordelen van DBS bestuderen.