מרחיבי כלי דם, המשפיעים בעיקר על השרירים החלקים בתוך דפנות העורקים והוורידים, משמשים בדרך כלל לטיפול ביתר לחץ דם. תרופות כגון מינוקסידיל והידראלזין מכוונות בעיקר לעורקים ולעורקים, בעוד שנתרן ניטרופרוסיד פועל על העורקים והוורידים. מינוקסידיל, המתפקד כפרו-תרופה, עובר חילוף חומרים על ידי סולפוטרנספראז בכבד לצורתו הפעילה, מינוקסידיל סולפט, לאחר מתן דרך הפה. מטבוליט זה נקשר לרכיב קולטן סולפונילאוריאה (SUR) של תעלות אשלגן רגישות ל-ATP על גבי ממברנות תאי שריר חלק. קשירה זו מפעילה את פתיחת תעלת האשלגן, ומקלה על יציאת יוני אשלגן בעלי מטען חיובי. ההיפרפולריזציה המתקבלת סוגרת תעלות סידן תלויות מתח ומעכבת את זרימת יוני הסידן; עם פחות סידן זמין להתכווצות השרירים, השרירים החלקים נרגעים, מה שמוביל להרחבת כלי הדם ולהורדת לחץ הדם. במצבי חירום של יתר לחץ דם, נתרן ניטרופוסיד משמש לעתים קרובות כמרחיב כלי דם במתן פרנטרלי. בעת חילוף החומרים, נתרן ניטרופרוסיד משחרר תחמוצת חנקן, המתפזרת לתאי שריר חלקים ומפעילה את האנזים גואניליל ציקלאז (sGC) המסיס. האנזים המופעל הופך גואנוזין טריפוספט (GTP) לגואנוזין מונופוספט מחזורי (cGMP). רמות גבוהות של cGMP מפעילות חלבון קינאז G (PKG), הפותח תעלות אשלגן, מעכב את זרימת יוני הסידן ומפחית את רמות הסידן התוך תאי. זה גם מפעיל פוספטאז של שרשרת קלה של מיוזין, אשר דה-פוספורילאט שרשראות קלות של מיוזין, מעכב אינטראקציה של אקטין-מיוזין. פעולות משולבות אלו מביאות להרפיית שרירים חלקים, להרחבת כלי דם ולירידה בהתנגדות ובלחץ הדם. עם זאת, ראוי לציין כי נתרן ניטרופרוסיד משחרר ציאניד, מה שמציב סיכון להרעלת ציאניד.
