对压力的反应 – 无论是身体还是心理，急性或慢性 – 都涉及下丘脑 – 垂体 – 肾上腺（HPA）轴的激活。 HPA轴是神经内分泌系统的一部分，因为它涉及神经元和激素通信。它的功能是调节体内平衡系统 – 代谢，心血管和免疫 – 提供应对压力源的必要手段。
为了应对压力，下丘脑中的神经元将促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）释放到血液中。CRH在垂体中的作用很短，它刺激促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放。促肾上腺皮质激素的作用部位是位于肾脏表面的肾上腺。当受到刺激时，肾上腺会释放两种压力信息。
神经刺激引发第一个信息，即肾上腺髓质释放肾上腺素和去甲肾上腺素。这会激活交感神经系统，从而导致心率、血流和呼吸的升高，从而激活警觉和觉醒状态。这两种化学物质也分别称为肾上腺素和去甲肾上腺素。
ACTH引发第二个信息，肾上腺皮质释放糖皮质激素。在人类中，皮质醇是参与应激反应的主要激素。当第一条信息刺激系统时，第二条信息加强一些系统并抑制其他非重要系统。皮质醇通过脂肪酸和蛋白质的分解代谢动员葡萄糖燃料储备并促进糖异生。它也暂时抑制免疫和炎症反应。然后，当血皮质醇水平达到一定的阈值时，就会触发一个负反馈回路，抑制下丘脑和垂体的活动。这使HPA轴失活，并使应力响应停止。
HPA轴的慢性激活，或通过慢性应激或慢性急性应激，可导致皮质醇的消耗。由于皮质醇在应激期和非应激期具有多种功能，这可能导致慢性疼痛、抑郁、不孕，并可能在药物滥用和成瘾中发挥作用。
