Nieuwe functies in Visual Dynamics 3.0
Summary
Visual Dynamics is een open-source tool die implementaties en leren versnelt in moleculaire dynamica-simulatie met behulp van Gromacs. Het gepresenteerde protocol leidt u door de stappen om met gemak een eiwit-ligandsimulatie uit te voeren die is voorbereid in ACPYPE en algemene stappen naar andere simulatiemodellen.
Abstract
Visual Dynamics (VD) is een webtool die tot doel heeft het gebruik en de toepassing van moleculaire dynamica (MD) in Gromacs te vergemakkelijken, waardoor gebruikers zonder computationele vertrouwdheid kortstondige simulaties kunnen uitvoeren voor validatie-, demonstratie- en onderwijsdoeleinden. Het is waar dat kwantummethoden het meest nauwkeurig zijn. Er is momenteel echter geen computationele haalbaarheid om de experimenten uit te voeren die MD uitvoert. De hier beschreven tool is in de loop van de afgelopen jaren voortdurend verbeterd. Dit protocol beschrijft wat er nodig is om een simulatie in VD uit te voeren met een eiwit-ligandcomplex dat eerder in ACPYPE is bereid en enkele algemene aanwijzingen voor de andere beschikbare simulatiemodellen. Voor de gedetailleerde simulatie zal het FK506-bindende eiwit van Plasmodium vivax gecomplexeerd met de remmer D5 (PDB ID: 4mgv) worden gebruikt en zullen alle gebruikte bestanden worden verstrekt. Merk op dat dit protocol elke optie zal vertellen die moet worden gebruikt om dezelfde gepresenteerde resultaten te bereiken, maar deze opties zijn niet noodzakelijkerwijs de enige die beschikbaar zijn.
Introduction
Volgens de IUPAC-definitie is MD de simulatieprocedure die bestaat uit het berekenen van de beweging van atomen in een molecuul of van individuele atomen of moleculen in vaste stoffen, vloeistoffen en gassen, volgens de bewegingswetten van Newton. De krachten die op atomen inwerken en die nodig zijn om hun beweging te simuleren, worden gewoonlijk berekend met behulp van krachtvelden uit de moleculaire mechanica1. Het kan worden toegepast op elk fenomeen dat informatie probeert te extraheren op moleculair en vaak atomair niveau2.
MD is een van de technieken die worden opgenomen in de bio-informatica, met name structurele bio-informatica. Hiermee is het mogelijk om kinetische en thermodynamische kenmerken van biomoleculaire structuren te verkrijgen. Bijvoorbeeld macromoleculaire stabiliteit, identificatie van allosterische plaatsen, opheldering van mechanismen van enzymatische activiteit, moleculaire herkenning en eigenschappen van complexen met kleine moleculen, associatie tussen eiwitten, eiwitvouwing en de hydratatie ervan3. Bovendien maakt MD een breed scala aan onderzoeken mogelijk, waaronder moleculair ontwerp (veel gebruikt bij het ontwerpen van geneesmiddelen), bij het bepalen van de structuur en de verfijning ervan (röntgenfoto’s, NMR en eiwitmodellering)3. De resultaten die aan het einde van een MD worden verkregen, zijn de rijkste en meest complete in termen van niet-kwantumsimulatie4. Klassieke MD is veel efficiënter dan zou kunnen worden verwacht op basis van een volledige beschouwing van de fysica van biomoleculaire systemen vanwege het aantal substantiële benaderingen. Met name kwantumdynamische effecten worden meestal genegeerd3. Het uitvoeren van een MD-experiment is echter niet triviaal5. Het vereist kennis van computers, met name de Linux Terminal, aangezien de meeste structurele bio-informaticasoftware ervoor is gemaakt. Zelfs met die kennis is het leren van Gromacs-commando’s en parametrisatie een andere steile leercurve.
Sinds de eerste toepassing in de biologie in 19776 is er veel geëvolueerd als gevolg van de toegenomen computationele verwerking en verbeterde codering. Meer dan twee decennia geleden werd de eerste MD-software bedoeld voor biologische problemen gelanceerd, namelijk Gromacs7, AMBER8 en NAMD9.
Sinds hun eerste versies blijven deze software nog steeds de meest gebruikte en geciteerde. Ze gaan echter door met dezelfde veelvoorkomende implementatieproblemen die onderzoekers teisteren die geen computerspecialisten zijn5. Sommige hebben complexe installatie- en configuratiestappen, die soms uitgebreide kennis vereisen over de hardware waarop het zal draaien om er het maximale uit te halen en zeer computergerichte technische documentatie. Er is een eenvoudigere manier nodig om met hen te communiceren, afgezien van de opdrachtregel en oneindige parameters.
Een interface fungeert als intermediair tussen het uit te voeren logische proces en de mens10. Het paradigma van hoe software wordt uitgevoerd, is geëvolueerd naarmate de computerbronnen zijn verbeterd. Het eerste digitale paradigma waren de command line interfaces (CLI), gevolgd door de evolutie naar de bekende grafische gebruikersinterfaces (GUI)11. Na de evolutionaire cyclus wordt de interface die door het World Wide Web (of kortweg WEB) wordt geproduceerd, beschouwd als een evolutie van GUI’s11. Deze drie paradigma’s bestaan momenteel naast elkaar, afhankelijk van ontwikkelaars. CLI-toepassingen maken gebruik van tekstuele opdrachten op de console van het besturingssysteem. GUI-toepassingen, ook wel grafische desktops genoemd, gebruiken een grafische interface die bestaat uit vensters, knoppen en andere componenten. Het is specifiek en voorgeprogrammeerd voor een besturingssysteem. Het belangrijkste verschil met de CLI is het gebruik van de muis als een extra element in de interactie tussen mensen machine 12. WEB-applicaties zijn, ondanks dat ze worden verward met een GUI, complexer om te ontwikkelen, maar zijn veelzijdiger en verreweg het meest wendbaar in gebruik. Bovendien zijn zij slechts afhankelijk van een tolksoftware, een browser genaamd, die het mogelijk maakt dat de clienttoepassing met de server communiceert via een netwerk dat onafhankelijk is van het besturingssysteem13.
Structurele bio-informaticasoftware maakt meestal gebruik van CLI- en GUI-paradigma’s. Enkele voorbeelden van klassieke software die CLI gebruikt, zijn Modeller14 voor gelijkenismodellering, Autodock15 voor moleculaire docking en Gromacs16 voor moleculaire dynamica. Voorbeelden van software die het GUI-type aanneemt, zijn onder andere SwissPDBviewer17, Pymol18, VMD19, UCSF Chimera20, Autodock tools15, PyRx21, Biovia22, Maestro23 en Moe24.
Met de opkomst van onder andere Hypertext Markup Language versie 5 (HTML5)25, Cascading Style Sheets (CSS)26 en Javascript27-technologieën zouden veel structurele bioinformaticatoepassingen naar het WEB kunnen worden gebracht, waardoor ze toegankelijker worden. Voorbeelden van similarity modeling WEB servers zijn MODWEB28, dat Modeller14 als back-end gebruikt en Swissmodel29. Voorbeelden van webapplicatieservers voor moleculaire docking zijn Haddock30, Swissdock31, Cluspro32, Dockthor33 en andere.
Terwijl methodologieën voor structurele analyse, modellering en docking zijn geëvolueerd van CLI-paradigma’s naar GUI en uiteindelijk naar WEB, wordt MD nog steeds voornamelijk ondersteund door opdrachtregeluitvoering (CLI-type). Er zijn enkele goede initiatieven ontstaan om dit panorama te verbeteren. Voorbeelden van deze initiatieven zijn de implementatie van plug-ins in bestaande software, zoals de QwikMD-plug-in voor VMD34, de GROMACS-plug-in voor PyMOL en de Molecular Dynamics Simulation-optie in UCSF Chimera20, enkele nieuwe en eenvoudigere CLI-toepassingen, zoals ASGARD35, Gmx_qk36 en CHAPERONg37, en een robuust webplatform, BioBB-Wfs38. Hoewel het gebruik van deze plug-ins en applicaties een vooruitgang is, is de implementatie ervan nog steeds een uitdaging voor de meeste ongeschoolde onderzoekers. Veel voorkomende problemen zijn problemen bij het installeren en configureren van de MD-software, die vaak de volledige uitvoering van de simulatie in gevaar brengen5.
In 2022 werd de Visual Dynamics-software voor webgebaseerde computationele simulatie beschikbaar gesteld door het Laboratório de Bioinformática e Química Medicinal aan de Fiocruz Rondônia39. De eerste versie was gebouwd in Python en Flask, waardoor simulaties van systemen met vrije eiwitten (apo-enzymen) voor slechts 2 ns mogelijk waren. Vervolgens werd het uitgebreid met een geautomatiseerde simulatieversie met liganden bereid met behulp van PRODRG40.
VD is gebouwd om alle onderzoekers op het gebied van structurele biofysica, biotechnologie en aanverwante gebieden te helpen die beperkingen hebben in computationele kennis; de tool stelt deze onderzoekers in staat om hun hypothesen met MD-simulaties te testen vanuit elk operationeel systeem en zonder toegang tot een krachtige computer (HPC). Het doel van dit werk is om de nieuwe functies van Visual Dynamics versie 3.0 te presenteren. Daarnaast is het de bedoeling om een bijgewerkt gebruiksprotocol voor de tool te introduceren en de beperkingen te benadrukken die in de toekomst moeten worden aangepakt, samen met gebruiksstatistieken tot op dit moment (Figuur 1).
Protocol
Representative Results
Discussion
Het automatiseren van processen is niet eenvoudig, maar het is ook minder moeilijk dan het herprogrammeren van een systeem vanaf nul. Gromacs is momenteel de meest populaire moleculaire simulatiesoftware en wordt voortdurend bijgewerkt. De afdeling Biofysische Chemie van de Rijksuniversiteit Groningen ontwikkelde het in eerste instantie en wordt nu onderhouden door het Life Sciences Laboratory van de Universiteit van Stockholm43.
Voor elke nieuwe gebruiker is het leren …
Divulgaciones
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dit werk werd ondersteund door de Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), de Fundação para o Desenvolvimento Científico e Tecnológico em Saúde (Fiotec), het Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Epidemiologia da Amazônia Ocidental – INCT-EpiAmO, de Fundação Rondônia de Amparo ao Desenvolvimento das Ações Científicas e Tecnológicas e à Pesquisa do Estado de Rondônia (FAPERO), de Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) en de Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).
Materials
| ACPYPE Server | Bio2Byte | Available at https://www.bio2byte.be/acpype/ | |
| GRACE software | Plasma Laboratory at the Weizmann Institute of Science | Available at https://plasma-gate.weizmann.ac.il/Grace/ | |
| GROMACS software | GROMACS Team | Installation instructions at https://manual.gromacs.org/current/install-guide/index.html | |
| The structure of the FK506-binding protein From Plasmodium vivax complexed with the inhibitor D5 |
RCSB Protein Data Bank | Available at https://www.rcsb.org/structure/4mgv Already contains the ligand complexed to the macromolecule. |
Referencias
- . . The IUPAC Compendium of Chemical Terminology: The Gold Book. , (2019).
- Karplus, M., McCammon, J. A. Molecular dynamics simulations of biomolecules. Nat Str Biol. 9 (9), 646-652 (2002).
- Adcock, S. A., McCammon, J. A. Molecular dynamics: Survey of methods for simulating the activity of proteins. Chem Rev. 106 (5), 1589-1615 (2006).
- Stillinger, F. H., Rahman, A. Improved simulation of liquid water by molecular dynamics. J Chem Phys. 60 (4), 1545-1557 (1974).
- Zinovjev, K., Van Der Kamp, M. W. Enlighten2: molecular dynamics simulations of protein-ligand systems made accessible. Bioinformatics. 36 (20), 5104-5106 (2020).
- McCammon, J. A., Gelin, B. R., Karplus, M. Dynamics of folded proteins. Nature. 267 (5612), 585-590 (1977).
- Berendsen, H. J. C., Van Der Spoel, D., Van Drunen, R. GROMACS: A message-passing parallel molecular dynamics implementation. Comp Phys Comm. 91 (1-3), 43-56 (1995).
- Pearlman, D. A., et al. AMBER, a package of computer programs for applying molecular mechanics, normal mode analysis, molecular dynamics and free energy calculations to simulate the structural and energetic properties of molecules. Comp Phys Comm. 91 (1-3), 1-41 (1995).
- Nelson, M. T. NAMD: A parallel, object-oriented molecular dynamics program. Int J Supercomp Appl High Performance Comp. 10 (4), 251-268 (1996).
- . . The Art of human-computer interface design. , (1990).
- Wigdor, D., Wixon, D. . Brave NUI World: Designing Natural User Interfaces for Touch and Gesture. , (2014).
- Unwin, A., Heike, H. . GUI and Command-line – Conflict or Synergy. , (2000).
- Clark, D. Developing Web Applications. Beginning C# Object-Oriented Programming. , 243-263 (2011).
- Eswar, N., et al. Comparative protein structure modeling using Modeller. Curr Protoc Bioinformatics. 5 (5.6), (2006).
- Morris, G. M. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. J Comp Chem. 30 (16), 2785-2791 (2009).
- Van Der Spoel, D., Lindahl, E., Hess, B., Groenhof, G., Mark, A. E., Berendsen, H. J. C. GROMACS: Fast, flexible, and free. J Comp Chem. 26 (16), 1701-1718 (2005).
- Guex, N., Peitsch, M. C. SWISS-MODEL and the Swiss-Pdb Viewer: An environment for comparative protein modeling. Electrophoresis. 18 (15), 2714-2723 (1997).
- . The PyMOL molecular graphics system Available from: https://pymol.org/ (2023)
- Humphrey, W., Dalke, A., Schulten, K. VMD: Visual molecular dynamics. J Mol Graph. 14 (1), 33-38 (1996).
- Pettersen, E. F., et al. UCSF Chimera-A visualization system for exploratory research and analysis. J Comp Chem. 25 (13), 1605-1612 (2004).
- . PyRx-python prescription v. 0.8 Available from: https://pyrx.sourceforge.io/ (2023)
- . PyRx-python prescription v. 0.8 Available from: https://pyrx.sourceforge.io/ (2023)
- . Maestro Available from: https://www.schrodinger.com/platform/products/maestro/ (2024)
- . Molecular operating environment (MOE) Available from: https://www.chemcomp.com/en/Products.htm (2023)
- . The Syntax, Vocabulary and APIs of HTML5 Available from: https://dev.w3.org/html5/html-author/ (2023)
- . Cascading Style Sheets Available from: https://www.w3.org/Style/CSS/ (2023)
- . ECMAScript 2020 language specification, 11th edition Available from: https://www.ecma-international.org/publications-and-standards/standards/ecma-262/ (2023)
- Pieper, U., et al. ModBase, a database of annotated comparative protein structure models, and associated resources. Nucleic Acids Res. 39 (Database), D465-D474 (2011).
- Kiefer, F., Arnold, K., Kunzli, M., Bordoli, L., Schwede, T. The SWISS-MODEL Repository and associated resources. Nucleic Acids Res. 37 (Database), D387-D392 (2009).
- De Vries, S. J., Van Dijk, M., Bonvin, A. M. J. J. The HADDOCK web server for data-driven biomolecular docking. Nat Prot. 5 (5), 883-897 (2010).
- Grosdidier, A., Zoete, V., Michielin, O. SwissDock, a protein-small molecule docking web service based on EADock DSS. Nucleic Acids Res. 39 (suppl), W270-W277 (2011).
- Kozakov, D., et al. The ClusPro web server for protein-protein docking. Nat Prot. 12 (2), 255-278 (2017).
- Santos, K. B., Guedes, I. A., Karl, A. L. M., Dardenne, L. E. Highly flexible ligand docking: Benchmarking of the DockThor program on the LEADS-PEP protein-peptide data set. J Chem Info Modeling. 60 (2), 667-683 (2020).
- Ribeiro, J. V., et al. QwikMD – Integrative molecular dynamics toolkit for novices and experts. Sci Rep. 6 (1), 26536 (2016).
- Rodríguez Martínez, A., et al. . ASGARD. A simple and automatic GROMACS tool to analyze Molecular Dynamic simulations. , (2023).
- Singh, H., Raja, A., Prakash, A., Medhi, B. Gmx_qk: An automated protein/protein-ligand complex simulation workflow bridged to MM/PBSA, based on Gromacs and Zenity-Dependent GUI for beginners in MD simulation study. J Chem Info Modeling. 63 (9), 2603-2608 (2023).
- Yekeen, A. A., Durojaye, O. A., Idris, M. O., Muritala, H. F., Arise, R. O. CHAPERONg: A tool for automated GROMACS-based molecular dynamics simulations and trajectory analyses. Comp Str Biotechnol J. 21, 4849-4858 (2023).
- Bayarri, G., Andrio, P., Hospital, A., Orozco, M., Gelpí, J. L. BioExcel building blocks workflows (BioBB-Wfs), an integrated web-based platform for biomolecular simulations. Nucleic Acids Res. 50 (W1), (2022).
- Vieira, I. H. P., et al. Visual dynamics: a WEB application for molecular dynamics simulation using GROMACS. BMC Bioinfo. 24 (1), 107 (2023).
- Schüttelkopf, A. W., Van Aalten, D. M. F. PRODRG: a tool for high-throughput crystallography of protein-ligand complexes. Acta Crystallographica Sect D Biol Crystallography. 60 (8), 1355-1363 (2004).
- Harikishore, A., et al. Adamantyl derivative as a potent inhibitor of Plasmodium FK506 binding protein 35. ACS Med Chem Lett. 4 (11), 1097-1101 (2013).
- Sousa Da Silva, A. W., Vranken, W. F. ACPYPE – AnteChamber PYthon Parser interfacE. BMC Res Notes. 5 (1), 367 (2012).
- . Gromacs developmet and developers Available from: https://www.gromacs.org/development.html (2023)
- Andrio, P., et al. BioExcel building blocks, a software library for interoperable biomolecular simulation workflows. Sci Data. 6 (1), 169 (2019).
- Páll, S., et al. Heterogeneous parallelization and acceleration of molecular dynamics simulations in GROMACS. J Chem Phys. 153 (13), 134110 (2020).
