청소년 C57BL/6 수컷 및 암컷 마우스에 대한 사회적 패배 스트레스 모델
Summary
우리는 청소년 C57BL/6 마우스를 위한 가속 사회적 패배 스트레스 모델을 개발했는데, 이는 남성과 여성 모두에게 작용하고 불연속적인 청소년 기간 동안 노출을 허용합니다. 이 모델에 대한 노출은 사회적 회피를 유발하지만, 패배한 수컷과 암컷 쥐의 하위 집합에서만 가능합니다.
Abstract
청소년기의 사회적 역경은 널리 퍼져 있으며 정신 건강 궤적에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 청소년 남성과 여성 설치류의 사회적 스트레스를 모델링하는 것은 지속적인 뇌 발달 및 행동 결과에 미치는 영향을 이해하는 데 필요합니다. 만성 사회적 패배 스트레스 패러다임(CSDS)은 자신의 영역을 침범하는 침입자에 대해 성인 남성 설치류가 보여주는 공격적인 행동을 활용하여 성인 C57BL/6 수컷 마우스의 사회적 스트레스를 모델링하는 데 널리 사용되었습니다. 이 패러다임의 장점은 패배한 쥐를 마지막 패배 세션 후 24시간 후 사회적 행동의 개인차에 따라 탄력적이고 감수성이 있는 그룹으로 분류할 수 있다는 것입니다. 청소년 C57BL/6 마우스에서 이 모델을 구현하는 것은 성인 또는 청소년 마우스가 일반적으로 초기 청소년 남성 또는 여성 마우스를 공격하지 않고 청소년기는 짧은 수명이며 신중한 시간적 취약성 창을 포함하기 때문에 어려웠습니다. 이러한 한계는 CSDS의 가속 버전을 사춘기 수컷 및 암컷 마우스에 사용하도록 조정함으로써 극복되었습니다. 하루에 2번의 신체적 공격 세션으로 구성된 이 4일 스트레스 패러다임은 C57BL/6 남성 성인을 사용하여 CD-1 마우스의 공격성을 프라이밍하여 남성 또는 여성 청소년 마우스를 쉽게 공격합니다. 이 모델은 청소년 마우스에 대한 가속 사회적 패배 스트레스(AcSD)라고 불렸습니다. AcSD에 대한 청소년 노출은 남성과 여성 모두에서 24시간 후에 사회적 회피를 유발하지만, 패배한 쥐의 하위 집합에서만 유발됩니다. 이 취약성은 복구 가능한 그룹과 취약한 그룹 간의 세션 간에 일관된 공격 수에도 불구하고 발생합니다. AcSD 모델은 청소년기 내의 불연속적인 기간 동안 노출을 허용할 만큼 충분히 짧고, 사회적 회피 행동의 유무에 따라 마우스를 분리할 수 있으며, 청소년 C57BL/6 암컷 마우스의 사회적 패배 스트레스를 연구할 수 있는 최초의 모델입니다.
Introduction
만성 사회적 패배 스트레스 패러다임은 성인 출생 후 일(PND) >65 남성 설치류의 사회적 스트레스를 모델링하는 데 널리 사용됩니다. 이 패러다임은 침입자가 자신의 영역을 침범했을 때 성인 남성 설치류의 자연스러운 공격적인 행동을 기반으로합니다. 이 모델은 쥐, 햄스터 및 생쥐 1,2,3,4,5,6,7,8,9를 포함한 다양한 설치류 종에 사용되며, 약 10 일 동안 지속되는 신체적 공격성과 심리적 스트레스의 조합으로 구성되며, 그 동안 침입자 설치류는 거주 설치류로부터 몇 분의 신체적 공격성을 실험합니다. 두 마리의 설치류는 거주자의 집 우리에 남아 있으며, 감각은 가능하지만 신체 접촉은 허용하지 않는 칸막이로 분리되어 있습니다7. 생쥐 실험에서, 가장 일반적으로 사용되는 거주/침략자 생쥐는 은퇴한 사육자 스위스 CD-1 생쥐로, 침입자 생쥐 6,7에 대한 강력한 영토 행동을 보여준다. 침입자 마우스의 경우 가장 특징적인 균주는 근친 교배 C57BL/6 균주 2,4,5입니다. 패배한 쥐는 침략자에 대한 습관화를 방지하기 위해 매일 새로운 공격자에게 노출됩니다. 대조군 마우스는 매일 다른 동종과 함께 수용됩니다. 마지막 패배 세션 후 24시간이 지나면 실험용 마우스는 새로운 CD-1 마우스(대상)가 없거나 존재할 때 열린 필드를 탐색할 수 있는 사회적 상호 작용 테스트(SIT)에서 테스트됩니다. 대조군 마우스는 과제의 비표적 부분에 비해 표적과의 상호작용 영역에서 더 많은 시간을 보냅니다. 패배한 쥐는 사회적 상호작용 비율(공격자가 있는 상호작용 영역에서 보낸 시간/공격자가 없는 상호작용 영역에서 보낸 시간)에 따라 감수성(비율1)으로 분류됩니다. 이 절차는 스트레스에 대한 반응의 개인차를 연구하는 데 유용한 도구를 제공합니다.
최근 몇 년 전까지, 만성 사회적 패배 스트레스 모델은 주로 성인 수컷 마우스에서 사용되었는데, 이는 강조된 남성 지배 계층이 수컷과의 싸움을 포함하지만 암컷과는 싸우지 않기 때문이다 6,7. 또한, 수컷 설치류는 일반적으로 암컷을 공격하지 않습니다. 대신, 그들은 짝짓기 행동에 참여한다10. 이러한 장애물에도 불구하고, 성인 암컷 쥐에 대한 만성 사회적 패배 스트레스 패러다임을 적응시키기 위해 다양한 전략이 개발되었습니다. 예를 들어, 사회적 패배에 대한 캘리포니아 쥐 모델은 자신의 영토를 방어 할 때이 일부일처제 종의 남녀 모두의 자연스러운 공격성을 기반으로합니다 9,11. 다른 접근법은 CD-1 마우스의 복내측 시상하부를 자극하여 일관된 공격적 행동을 갖도록 유도하거나10,12 또는 실험용 성인 암컷 마우스에 수컷 소변을 적용하여 CD-1 공격자로부터 공격을 받도록 하는 데 초점을 맞춘다13. CD-1 마우스의 이러한 고조되고 일관된 공격성은 실험적 침입자 마우스가 상호작용 기간 동안 공격자에 의한 반복적인 공격에 대한 종속의 명확한 행동 징후를 보이는 데 중요하다6.
만성 사회적 패배 모델을 청소년 C57BL/6 마우스에 적용하기 위해
청소년기는 상당한 심리 사회적 성숙으로 특징지어지는 기간으로, 뇌의 미시적 및 거시적 구조, 특히 전전두엽 피질의 변화와 병행하여 전개됩니다. 인간과 설치류 모두에서, 사춘기의 구체적인 시작과 끝에 대한 합의는 거의 없다14,15. 더욱이, 청소년기에는 지속적인 뇌 및 인지 발달의 경험에 의한 혼란에 대한 중요한 취약성의 창이 있다 16,17,18,19. 사춘기와 청소년기는 동시에 발생하지만 이러한 용어는 동의어가 아닙니다. 사춘기는 성적 성숙의 시작을 의미하는 반면, 청소년기는 청소년 상태에서 독립을 달성하는 단계로의 점진적인 변화를 특징으로 하는 더 넓은 단계를 나타냅니다20. 다른 그룹은 쥐의 청소년기가 이유기(PND 21)부터 성체(PND 60)까지라고 제안했습니다(PND 60)21. 특히, 초기 청소년기는 이유식 후 첫 번째 및 두 번째 주(PND 21-34)라고 할 수 있으며 청소년기 중반은 PND 35-48 기간이라고 할 수 있습니다. 이 범위는 예를 들어 도파민 시스템의 발달 (22,23,24), 신경 네트워크(17,25,26,27)에 대한 약물 효과에 대한 취약성 및 뚜렷한 행동 특성 (16,20,28,29,30)과 관련된 불연속적인 발달 기간을 포함합니다 을 클릭합니다.
거주 쥐의 싸움 행동은 사회적 패배 프로토콜에 필요합니다. 그러나 암컷 마우스와 마찬가지로 수컷은 일반적으로 초기 사춘기 마우스와 공격적인 상호 작용에 참여하지 않는데, 이는 아마도 위협으로 인식하지 않기 때문일 수 있습니다. 청소년 C57BL/6 마우스에서 만성적인 사회적 패배의 영향을 조사하는 대부분의 연구는 청소년 중반기에 수행되었다 31,32,33,34,35; 다른 사람들은 청소년기에 노출된 출생 후일을 명시하지 않거나36,37 패배의 날을 초기 성인기38로 연장하거나 감각 접촉을 허용하지 않는다39. 청소년 쥐에 대한 다른 연구는 다른 균주를 사용합니다40,41. 청소년 수컷 마우스에서 만성적인 사회적 패배 스트레스를 이용한 이러한 연구의 특징은 표 1에 요약되어 있다.
우리 연구 그룹은 C57BL/6 마우스에서 초기 청소년기를 포함한 특정 청소년 노출 창을 표적으로 삼는 데 관심이 있습니다. 다양한 청소년 시기의 기간이 짧기 때문에, 만성적인 사회적 패배 스트레스 패러다임의 가속화된 버전의 수정된 버전이 고안되었다42. 이 모델은 청소년 마우스에 대한 가속 사회적 패배 스트레스(AcSD)라고 불렸습니다. 이전 연구는 쥐 8,26,43,44,45에서 청소년기의 사회적 스트레스에 대한 민감도에 상당한 성별 차이가 있음을 보여주며, 인간의 정신 건강 궤적에 대한 사회적 스트레스의 해로운 영향에도 유의한 성별 차이가 있음을 보여줍니다 46,47,48,49,50,51,52, 53,54,55,56입니다. AcSD 모델은 사춘기 암컷 쥐에게도 효과적으로 작용하여 잠재적인 성별 특이적 결과를 조사하고 신경생물학적 기초를 탐구할 수 있습니다.
표 1: 청소년 수컷 마우스에서 사회적 패배 스트레스 패러다임을 사용한 연구. 균주 및 종 : 캘리포니아 쥐 : Peromyscus californicus. C57BL / 6 : Mus musculus black 6 근친 마우스 변형. C57BL/6J: Jackson’s laboratories에서 제공한 M. musculus black 6 근친 마우스 모델. CD-1 : 스위스 근친 알비노 마우스 계통의 M. musculus . ICR: M. musculus Institute of Cancer Research 근친교배 알비노 마우스 균주. OF1 : M. musculus Oncins France 1 근친 알비노 마우스 변형.
약어: wk = week; PND = 산후일; res = 탄력적; SUS = 민감성; unsus = 민감하지 않음. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
Protocol
Representative Results
Discussion
CD-1 마우스에서 일관되고 공격적인 행동
스크리닝 단계에서는 CD-1이 나타내는 모든 행동(쫓기, 장착 동작, 킁킁거리기, 손질하기 또는 무는 행동)을 기록하고 AcSD용 CD-1 마우스를 선택할 때 이러한 기록을 면밀히 따르는 것이 매우 중요합니다. CD-1 마우스가 청소년 마우스를 공격하지 않고 상호 작용하면 프라이밍 중에 청소년 마우스에 대한 공격성이 발생할 가능성이 있습니다. 대?…
Divulgaciones
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
이 연구는 캐나다 보건 연구소(Canadian Institutes for Health Research, CF 보조금 번호: MOP-74709; PJT 190045), 국립 약물 남용 연구소(CF 보조금 번호: R01DA037911), 캐나다 자연 과학 및 공학 연구 위원회(CF 보조금 번호: 2982226). Andrea Pantoja-Urban은 멕시코의 The National Council for Humanities, Science and Technologies/Consejo Nacional de Humanidades, Ciencias y Tecnologías(CONAHCYT) 및 FRQNT – 외국인 학생을 위한 우수 장학금 프로그램(PBEEE)의 지원을 받았습니다. 사무엘 리처(Samuel Richer)는 맥길 대학교(McGill University)의 신경과학 통합 프로그램(Integrated Program of Neuroscience)의 장학금을 받았습니다. 그림 일러스트레이션은 BioRender.com 의 템플릿을 사용하여 제작되었습니다.
Materials
| C57BL/6 adolescent mice | In house breeding | Mice were breeded at the Neurophenotyping Centre of the Douglas Mental Health University Institute. | |
| C57BL/6 adult mice | Charles River Laboratories | Strain Code: 027 | Mice are ordered so as to arrive at PND>65 and are group housed (four mice per cage) in standard mice cages. |
| C57BL/6J adolescent mice | Jackson Labs | Strain Code: 000664; RRID:IMSR_JAX:000664 | Mice are ordered so as to arrive at PND 24 and are group housed (four mice per cage) in standard mice cages. |
| CD-1 mice | Charles River Laboratories | Strain Code: 022 | Mice retired breeders more than three months of age and singled housed throughout. |
| Cleaning solution | Virox Animal Health | DIN 02537222 | Prevail: Accelerated Hydrogen Peroxide. Desinfectant cleaner and deodorizer. |
| Clear perforated acrylic glass divider | Manufactured by Douglas Hospital, custom order | 0.6 cm (w) × 45.7 cm (d) × 22.23 cm (h); perforations of 0.6 cm diameter. The dividers are perforated allowing sensory but no physical contact between the pair of mice. | |
| Clear rectangular rat cages | Allentown | 24 cm (w) × 48.3 cm (d) × 22.23 (h). | |
| Cotton squares for bedding | Inotiv Envigo | T.6060 iso-BLOX | 2.5 cm x 2.5 cm. Added to the social defeat apparatus. |
| Hard woodchip bedding | Inotiv Envigo | Teklad 7090, 7115 | Sani-chip bedding. |
| Large binder clips to secure the steel-wire tops | STAPLES | Item #: 132429, Model #: 24178-CA | 51 mm |
| Medium binder clips to secure the steel-wire tops | Item #: 132367, Model #: 24172-CA | 32 mm, in case the cover lids of the rat cages do not close with the large clips | |
| Pain relief cream | Polysporin | Plus Pain Relief Cream (red format, NOT ointment), 2 Antibiotics plus lidocaine hydrochloride | |
| Paired Steel-wire tops | 24 cm (w) × 48 cm (d) with 0.6 cm (w) of separation between the grill | ||
| Removable wire-mesh enclosure | Johnston industrial plastics | 11 cm (w) × 6.8 cm (d) × 42 cm (h) custom order; two per social interaction test arena secured in precut clear polycarbonate | |
| Social interaction open-field arena | PEXIGLAS | 45 cm (w) × 45 cm (d) × 49 cm (h), custom-crafted from opaque acrylic glass (Plexiglas) | |
| Stopwatch | For timing defeat sessions | ||
| Video camera with infrared lights | Swann | SRDVR-44580V | Swann Camera – 4 Channel 1080p Digital Video Recorder & 2 x PRO-T853 |
| Video tracking software | Topscan | 2.0 Clever Systems Inc. |
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