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Neurociencias

思春期C57BL/6雄雌マウスの社会的敗北ストレスモデル

Published: March 15, 2024
doi:
10.3791/66455
, , , ,
1Integrated Program in Neuroscience,McGill University, 2Douglas Mental Health University Institute,McGill University, 3Department of Psychiatry,McGill University, 4Department of Neurology and Neurosurgery, Faculty of Medicine,McGill University, 5Ludmer Centre for Neuroinformatics & Mental Health,McGill University

Summary

私たちは、思春期のC57BL/6マウスに対して、男性と女性の両方で機能し、個別の青年期の曝露を可能にする加速社会的敗北ストレスモデルを開発しました。このモデルへの曝露は社会的回避を誘発しますが、敗北した雄と雌のマウスのサブセットでのみ行われます。

Abstract

思春期の社会的逆境は蔓延しており、メンタルヘルスの軌道に悪影響を与える可能性があります。思春期の男性と女性のげっ歯類における社会的ストレスのモデル化は、進行中の脳の発達と行動結果への影響を理解するために必要です。慢性的な社会的敗北ストレスパラダイム(CSDS)は、成体の雄のげっ歯類がその領域に侵入する侵入者に対して示す攻撃的な行動を活用することにより、成体のC57BL/6雄マウスの社会的ストレスをモデル化するために広く使用されています。このパラダイムの利点は、敗北したマウスを、最後の敗北セッションの24時間後の社会的行動の個人差に基づいて、回復力のあるグループと感受性の高いグループに分類できることです。このモデルを青年期のC57BL/6マウスに実装することは、成体または青年期のマウスは通常、思春期初期の雄または雌のマウスを攻撃せず、思春期は寿命が短く、脆弱性の目立たない時間的ウィンドウを含むため、困難でした。この制限は、CSDSの加速バージョンを思春期の雄と雌のマウスに使用できるように適応させることで克服されました。この4日間のストレスパラダイムは、1日2回の物理的攻撃セッションを行い、C57BL/6のオスの成体を使用して、CD-1マウスの攻撃性を刺激し、オスまたはメスの思春期マウスを容易に攻撃します。このモデルは、思春期マウスの社会的敗北ストレスの加速化(AcSD)と呼ばれた。思春期のAcSDへの曝露は、オスとメスの両方で24時間後に社会的回避を誘発しますが、敗北したマウスのサブセットでのみ発生します。この脆弱性は、回復力のあるグループと影響を受けやすいグループ間のセッション間で攻撃の数が一貫しているにもかかわらず発生します。AcSDモデルは、思春期内の離散的な期間の曝露を可能にするのに十分短く、社会的回避行動の有無に応じてマウスを分離することができ、思春期のC57BL/6雌マウスの社会的敗北ストレスを研究するために利用可能な最初のモデルです。

Introduction

慢性的な社会的敗北ストレスパラダイムは、成人の出生後日(PND)>65人の雄のげっ歯類の社会的ストレスをモデル化するために広く使用されています。このパラダイムは、侵入者がその領域に侵入したときの成体のオスのげっ歯類の自然な攻撃的な行動に基づいています。このモデルは、ラット、ハムスター、およびマウス1,2,3,4,5,6,7,8,9を含むさまざまなげっ歯類の種で使用され、侵入者のげっ歯類が常駐のげっ歯類からの物理的な攻撃性の数分間を実験する約10日間続く心理的ストレスとの組み合わせで構成されています。2匹のげっ歯類は、感覚的な接触は可能にするが物理的な接触は許さない仕切りで区切られた、居住者の自宅のケージに留まる7。マウス実験において、最も一般的に使用される常駐/侵略者マウスは、引退したブリーダーであるSwiss CD-1マウスであり、侵入者マウスに対して堅牢な縄張り行動を示す6,7。侵入マウスの場合、最も特徴付けられた系統は近親交配C57BL/6株2,4,5です。敗北したネズミは、侵略者への慣れを防ぐために、毎日新しい侵略者にさらされます。対照マウスは、毎日異なる同種で飼育されています。最後の敗北セッションから24時間後に、実験マウスを社会的相互作用試験(SIT)で試験し、新規CD-1マウスの不在下(ターゲットなし)または新規CD-1マウスの存在下(ターゲット)でオープンフィールドを探索できます。対照マウスは、タスクの非ターゲット部分よりもターゲットとの相互作用ゾーンでより多くの時間を費やします。敗北したマウスは、社会的相互作用比(攻撃者がいる相互作用ゾーンで過ごした時間/攻撃者が不在の相互作用ゾーンで過ごした時間)に従って、感受性(比率1)に分類されます。この手順は、ストレスに対する反応の個人差を研究するための便利なツールを提供します。

近年まで、慢性的な社会的敗北ストレスモデルは、主に成体の雄マウスで使用されてきたが、これは、強調された雄の支配階層が雄との戦いを含むが、雌との戦いを含んでいないためである6,7。さらに、オスのげっ歯類は通常、メスを攻撃しません。それどころか、彼らは交尾行動10に従事する。これらの障害にもかかわらず、成体の雌マウスの慢性的な社会的敗北ストレスパラダイムを適応させるために、さまざまな戦略が開発されてきました。例えば、カリフォルニアのネズミの社会的敗北モデルは、この一夫一婦制の種が自分の領土を守るときの両性からの自然な攻撃性に基づいている9,11。他のアプローチは、視床下部腹内側を刺激して一貫した攻撃的行動を持たせることによってCD-1マウスの攻撃的行動を誘発することに焦点を当てている10,12、または実験的な成体雌マウスに雄の尿を適用してCD-1攻撃者からの攻撃を受けることによって13。CD-1マウスのこの高まり、一貫した攻撃性は、実験的な侵入マウスが、相互作用の長さ中に攻撃者による反復的な攻撃に対する従属の明確な行動徴候を示すために重要である6。

慢性社会的敗北モデルの青年期C57BL/6マウスへの適応
思春期は、脳、特に前頭前野のミクロおよびマクロ構造の変化と並行して展開する、実質的な心理社会的成熟を特徴とする期間です。人間とげっ歯類の両方で、思春期の特定の開始と終了に関するコンセンサスはほとんどありません14,15。さらに、思春期には、進行中の脳と認知発達の経験誘発性の混乱に対して、脆弱性の重要な窓があります16,17,18,19。思春期と青年期は同時に発生しますが、これらの用語は同義語ではありません。思春期は性的成熟の始まりを意味し、思春期は、若年期から自立を達成するための段階的な移行を特徴とするより広範な段階を表している20。マウスの思春期は離乳期(PND 21)から成年期(PND 60)まで続くことが、さまざまなグループによって示唆されている21。特に、思春期初期は離乳後1週目と2週目(PND 21-34)、思春期中期はPND 35-48期間と呼ぶことができます。これらの範囲は、例えば、ドーパミン系の発達22,23,24、発達ニューロンネットワーク17,25,26,27に対する薬物の影響に対する脆弱性、および明確な行動特性16,20,28,29,30に関する個別の発達期間を包含する。で囲まれています。

常駐マウスからの戦闘行動は、社会的敗北プロトコルに必要です。しかし、雌マウスと同様に、雄は通常、思春期初期のマウスと攻撃的な相互作用をしません。これは、おそらく彼らが彼らを脅威として認識していないためです。青年期のC57BL/6マウスにおける慢性的な社会的敗北の影響を調査するほとんどの研究は、青年期中期に行われてきた31,32,33,34,35;また、思春期の曝露の出生後の日を指定しない者もいる 36,37、または敗北の日数を成人期初期に延長する 38 または感覚的接触を許さない39;思春期マウスに関する他の研究では、異なる系統40,41が使用されています。思春期の雄マウスにおける慢性的な社会的敗北ストレスを用いたこれらの研究の特徴を表1にまとめた。

私たちの研究グループは、C57BL/6マウスにおける特定の青年期の曝露ウィンドウ(青年期初期を含む)を標的にすることに関心を持っています。異なる思春期の期間が短いため、慢性的な社会的敗北ストレスパラダイムの加速版の修正版が設計されました42。このモデルは、思春期マウスの社会的敗北ストレスの加速化(AcSD)と呼ばれた。以前の研究は、ラット8,26,43,44,45の青年期の社会的ストレスに対する感受性、および人間のメンタルヘルスの軌跡に対する社会的ストレスの有害な影響46,47,48,49,50,51,52に有意な性差があることを示しています。 53,54,55,56.AcSDモデルは、思春期の雌マウスにも効果的に機能し、潜在的な性特異的な結果を調査したり、神経生物学的基盤を探求したりすることができます。

表1:思春期の雄マウスにおける社会的敗北ストレスパラダイムを用いた研究。 株と種:カリフォルニアマウス: Peromyscus californicus。 C57BL/6: Mus musculus black 6近交系マウス系統。C57BL/6J: M. musculus black 6 近交系マウスモデル by Jackson 研究室提供。CD-1:スイスの近交系アルビノマウス系統の M.musculus 。ICR: M. musculus Institute of Cancer Researchは、アルビノマウスの系統を近交系しました。OF1: M. musculus Oncins France 1の近交系アルビノマウス系統。
略語: wk = week;PND = 出生後の日;res = 弾力性;sus = 感受性;unsus = 影響を受けない。 この表をダウンロードするには、ここをクリックしてください。

Protocol

実験手順は、カナダ動物管理協議会のガイドラインに従って行われ、マギル大学およびダグラス病院動物管理委員会によって承認されました(動物実験承認番号:2005-5084)。すべてのマウスは、温度および湿度が制御された(21-22°C;60%)コロニールームに収容され、ダグラスメンタルヘルス大学研究所のニューロフェノタイピングセンターで12時間の明暗サイクル(8:00にライトオン)されました。マウ…

Representative Results

慢性社会的敗北ストレスモデルを用いて、青年期のC57BL/6雄マウス(PND 21)を用いて、合計4つの異なる実験を行った。しかし、このモデルは、青年期初期のC57BL/6マウスでの使用には重要な制限がありました。 思春期のC57BL/6マウスに必要な機器の改造最初の制限は、社会的敗北装置に使用された機器が成体マウス用に設計されていたことであった。その大き?…

Discussion

CD-1マウスにおける一貫した攻撃的な行動
スクリーニング段階では、CD-1が示すすべての行動(追いかける、装着する行動、匂いを嗅ぐ、グルーミング、噛む)に注意し、AcSD用のCD-1マウスを選択する際には、これらの記録を綿密に追跡することが非常に重要です。思春期マウスと相互作用するCD-1マウスは、それを攻撃することなく、プライミング中に思春期マウスに対して攻撃性…

Divulgaciones

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

この研究は、カナダ健康研究所(CF助成金番号:MOP-74709;PJT 190045)、国立薬物乱用研究所(CF助成金番号:R01DA037911)、カナダ自然科学工学研究評議会(CF助成金番号:2982226)。Andrea Pantoja-Urbanは、メキシコのThe National Council for Humanities, Science and Technologies/Consejo Nacional de Humanidades, Ciencias y Tecnologías(CONAHCYT)とFRQNT-留学生のためのメリット奨学金プログラム(PBEEE)の支援を受けました。サミュエル・リチャーは、マギル大学の神経科学統合プログラムからの奨学金によって支援されました。フィギュアのイラストは、BioRender.com のテンプレートを使用して作成されました。

Materials

C57BL/6 adolescent mice  In house breeding Mice were breeded at the Neurophenotyping Centre of the Douglas Mental Health University Institute.
C57BL/6 adult mice  Charles River Laboratories Strain Code: 027 Mice are ordered so as to arrive at PND>65 and are group housed (four mice per cage) in standard mice cages.
C57BL/6J adolescent mice  Jackson Labs Strain Code: 000664; RRID:IMSR_JAX:000664 Mice are ordered so as to arrive at PND 24 and are group housed (four mice per cage) in standard mice cages.
CD-1 mice  Charles River Laboratories Strain Code: 022 Mice retired breeders more than three months of age and singled housed throughout.
Cleaning solution  Virox Animal Health DIN 02537222 Prevail: Accelerated Hydrogen Peroxide. Desinfectant cleaner and deodorizer.
Clear perforated acrylic glass divider  Manufactured by Douglas Hospital, custom order 0.6 cm (w) × 45.7 cm (d) × 22.23 cm (h); perforations of 0.6 cm diameter. The dividers are perforated allowing sensory but no physical contact between the pair of mice.
Clear rectangular rat cages  Allentown 24 cm (w) × 48.3 cm (d) × 22.23 (h).
Cotton squares for bedding Inotiv Envigo T.6060 iso-BLOX 2.5 cm x 2.5 cm. Added to the social defeat apparatus.
Hard woodchip bedding Inotiv Envigo Teklad 7090, 7115 Sani-chip bedding.
Large binder clips to secure the steel-wire tops STAPLES Item #: 132429, Model #: 24178-CA 51 mm
Medium binder clips to secure the steel-wire tops Item #: 132367, Model #: 24172-CA 32 mm, in case the cover lids of the rat cages do not close with the large clips
Pain relief cream Polysporin Plus Pain Relief Cream (red format, NOT ointment), 2 Antibiotics plus lidocaine hydrochloride
Paired Steel-wire tops  24 cm (w) × 48 cm (d) with 0.6 cm (w) of separation between the grill
Removable wire-mesh enclosure  Johnston industrial plastics 11 cm (w) × 6.8 cm (d) × 42 cm (h) custom order; two per social interaction test arena secured in precut clear polycarbonate
Social interaction open-field arena PEXIGLAS 45 cm (w) × 45 cm (d) × 49 cm (h), custom-crafted from opaque acrylic glass (Plexiglas) 
Stopwatch  For timing defeat sessions
Video camera with infrared lights  Swann SRDVR-44580V  Swann Camera – 4 Channel 1080p Digital Video Recorder & 2 x PRO-T853
Video tracking software  Topscan 2.0 Clever Systems Inc.
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Pantoja-Urbán, A. H., Richer, S., Giroux, M., Nouel, D., Flores, C. Social Defeat Stress Model for Adolescent C57BL/6 Male and Female Mice. J. Vis. Exp. (205), e66455, doi:10.3791/66455 (2024).
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