Modelo de ratón modificado de lesión cerebral traumática leve repetitiva que incorpora ventana de cráneo adelgazada y percusión de fluidos

Las lesiones cerebrales traumáticas leves, incluidas las conmociones cerebrales y las subconmociones cerebrales, representan la mayoría de todos los casos de lesiones cerebrales traumáticas (>80% de todas las lesiones cerebrales traumáticas)¹. Las lesiones cerebrales traumáticas leves suelen ser el resultado de caídas, accidentes de tráfico, actos de violencia, deportes de contacto (p. ej., fútbol, boxeo, hockey) y combates militares ^2,3. El TCE leve puede provocar eventos neurobiológicos que afectan las funciones neuroconductuales a lo largo de la vida del paciente y aumentan el riesgo de enfermedades neurodegenerativas ^4,5,6. Los modelos animales proporcionan un medio eficaz y controlado para estudiar el TCE leve, con la esperanza de mejorar aún más el diagnóstico y el tratamiento del TCE leve. Se han desarrollado varios modelos para el TCE leve, como el impacto cortical controlado (CCI), la caída de peso (WD), la lesión por percusión líquida (FPI) y los modelos de TBI por explosión ^7,8. Ningún modelo experimental puede imitar toda la complejidad de la patología inducida por TCE ^9,10. La heterogeneidad de estos modelos es ventajosa para abordar las diversas características asociadas con los pacientes con TCE leve e investigar los mecanismos celulares y moleculares correspondientes. Sin embargo, cada modelo animal de TCE tiene sus limitaciones³, lo que limita nuestro conocimiento actual sobre el TCE leve en animales y su relevancia clínica.

Los modelos WD y CCI se utilizan para replicar condiciones clínicas como pérdida de tejido cerebral, hematoma subdural agudo, lesión axonal, conmoción cerebral, disfunción de la barrera hematoencefálica e incluso coma después de un TCE ^3,11,12. El modelo WD consiste en inducir daño cerebral al golpear la duramadre o el cráneo con pesos que caen libremente. El impacto de un objeto pesado sobre un cráneo intacto puede replicar lesiones mixtas focales/difusas; Sin embargo, este método se asocia con poca precisión y repetibilidad del sitio de la lesión, lesión de rebote y una mayor tasa de mortalidad por fracturas de cráneo ^3,11,12. El modelo CCI consiste en aplicar metal accionado por aire para impactar directamente la duramadre expuesta. En comparación con el modelo WD, el modelo CCI es más preciso y reproducible, pero no produce lesiones difusas debido al pequeño diámetro de la punta impactadora¹¹. Durante el modelado FPI, el tejido cerebral se desplaza brevemente y se deforma por percusión. La FPI puede inducir una lesión mixta focal/difusa y replicar la hemorragia intracraneal, la hinchazón del cerebro y el daño progresivo de la materia gris después de un traumatismo craneal. Sin embargo, la FPI tiene una alta tasa de mortalidad debido al daño del tronco encefálico y a la apnea prolongada ^3,12. La craneotomía involucrada en los modelos convencionales de WD, CCI y FPI puede conducir a contusión cortical, lesiones hemorrágicas, daño de la barrera hematoencefálica, infiltración de células inmunitarias, activación de células gliales, tiempo de modelado prolongado y posibles resultados fatales ^3,12.

El TCE leve se caracteriza por una puntuación GCS (escala de coma de Glasgow, GCS) dentro del rango de 13 a 15². El TCE leve puede ser focal o difuso y se asocia tanto con lesiones agudas, como la ruptura de la homeostasis celular, excitotoxicidad, depleción de glucosa, disfunción mitocondrial, alteración del flujo sanguíneo y daño axonal, como con lesiones subagudas, como daño axonal, neuroinflamación y gliosis ^2,3. A pesar de los avances significativos en la delineación de la compleja fisiopatología del TCE, los mecanismos subyacentes del TCE/TCE leve siguen siendo difíciles de alcanzar y requieren más investigación⁹. Dado que el CHI es el tipo más común de TCE¹², este protocolo presenta un enfoque novedoso para crear un modelo de ratón controlado con mayor precisión de la LCTM rm utilizando un dispositivo FPI modificado para realizar el impacto en una ventana de cráneo adelgazado¹³. Al evitar las lesiones inducidas por la craneotomía, el grosor variable del cráneo y las imprecisiones inducidas por la forma, así como las lesiones de rebote, este enfoque pretende superar las principales desventajas asociadas con los modelos WD, CCI y FPI. La aplicación del impacto de la FPI en la ventana del cráneo adelgazada es conveniente para evaluar el daño de los vasos cerebrales después de la RMT-TBI y ayuda a minimizar las altas tasas de mortalidad en algunos modelos, lo que resulta en una mayor semejanza con las características clínicas de los pacientes con TBI.