間伐頭蓋窓と流体パーカッションを組み込んだ反復性軽度外傷性脳損傷の改良マウスモデル

脳震盪および脳震盪を含む軽度の脳外傷は、すべての脳外傷症例の大部分を占めています (全脳震盪の>80%)¹。軽度のTBIは、通常、転倒、交通事故、暴力行為、コンタクトスポーツ(サッカー、ボクシング、ホッケーなど)、および軍事戦闘から生じます^2,3。軽度のTBIは、患者の生涯を通じて神経行動機能に影響を及ぼし、神経変性疾患のリスクを高める神経生物学的イベントを引き起こす可能性があります^4,5,6。動物モデルは、軽度TBIを研究するための効率的で制御された手段を提供し、軽度TBIの診断と治療をさらに強化することを期待しています。制御皮質衝撃 (CCI)、ウェイト ドロップ (WD)、流体パーカッション損傷 (FPI)、ブラスト TBI モデル ^7,8 など、軽度の TBI のさまざまなモデルが開発されています。単一の実験モデルで、TBI誘発性病理学の全複雑性を模倣することはできません^9,10。これらのモデルの不均一性は、軽度のTBI患者に関連する多様な特徴に対処し、対応する細胞および分子メカニズムを調査するのに有利です。ただし、TBIの各動物モデルには限界^があり3、動物の軽度のTBIとその臨床的関連性に関する現在の知識は限られています。

WDおよびCCIモデルは、脳組織の喪失、急性硬膜下血腫、軸索損傷、脳震盪、血液脳関門機能障害、さらにはTBI ^3,11,12後の昏睡などの臨床状態を再現するために使用されます。WDモデルは、硬膜または頭蓋骨のいずれかを自由に落下させる重りで打つことにより、脳の損傷を誘発することを含みます。無傷の頭蓋骨に加重された物体が衝撃を与えると、病巣性/びまん性が混在する損傷が再現される可能性があります。しかしながら、この方法は、損傷部位の精度および再現性の低下、リバウンド損傷、および頭蓋骨骨折による死亡率の上昇と関連している3,11,12。CCIモデルでは、空気駆動の金属を適用して、露出した硬膜に直接衝撃を与えます。WDモデルと比較して、CCIモデルはより正確で再現性がありますが、衝撃チップ¹¹の直径が小さいため、びまん性損傷は発生しません。FPIモデリング中、脳組織はパーカッションによって一時的に変位し、変形します。FPI は、外傷後に混合限局性/びまん性損傷を誘発し、頭蓋内出血、脳の腫れ、進行性の灰白質損傷を再現する可能性があります。ただし、FPI は、脳幹の損傷と長期の無呼吸により死亡率が高くなります ^3,12。従来の WD、CCI、FPI モデルに含まれる開頭術は、皮質挫傷、出血性病変、血液脳関門の損傷、免疫細胞の浸潤、グリア細胞の活性化、モデリング時間の延長、および致命的な結果につながる可能性があります ^3,12。

軽度のTBIは、GCS(グラスゴー昏睡尺度、GCS)スコアが13〜15²の範囲にあることを特徴としています。軽度のTBIは、限局性またはびまん性のいずれかであり、細胞恒常性の破壊、興奮毒性、グルコース枯渇、ミトコンドリア機能障害、血流障害、軸索損傷などの急性損傷と、軸索損傷、神経炎症、神経膠症などの亜急性損傷の両方に関連しています^2,3。TBIの複雑な病態生理学の描写における大きな進歩にもかかわらず、軽度のTBI / rmTBIの根底にあるメカニズムは依然としてとらえどころがなく、さらなる調査が必要です⁹。CHIがTBIの最も一般的なタイプであることを考えると¹²、このプロトコルは、薄くなった頭蓋骨窓¹³に衝撃を与えるために修正されたFPIデバイスを使用して、rmTBIのより正確に制御されたマウスモデルを作成するための新しいアプローチを提示する。開頭術による損傷、頭蓋骨の厚さの変動、形状による不正確さ、リバウンド損傷を回避することにより、このアプローチは、WD、CCI、およびFPIモデルに関連する主な欠点を克服することを目的としています。薄くなった頭蓋骨窓にFPIインパクトを適用すると、rmTBI後の脳血管損傷を評価するのに便利であり、一部のモデルで高い死亡率を最小限に抑えるのに役立ち、TBI患者の臨床的特徴により類似しています。