Implantationskirurgi for abdominal vagusnervestimulering og registrering af undersøgelser hos vågne rotter

Vagusnervestimulering (VNS) leveret på livmoderhalsstedet i nakken er USA’s Food and Drug Administration (FDA) -godkendte behandling af ildfast epilepsi, ildfast depression og post-iskæmisk slagtilfælde^{rehabilitering 1} og Europa-Kommissionen godkendt til hjertesvigt i Europa². Ikke-invasiv cervikal VNS er FDA-godkendt til migræne og hovedpine¹. Dens anvendelse forventes at udvides, med nylige kliniske forsøg, der viser effekten af VNS i andre indikationer såsom Crohns sygdom³, reumatoid arthritis ^4,5 og nedsat glukosetolerance og type 2-diabetes ^6,7. Selvom det er lovende, kan cervikal VNS forårsage bradykardi og apnø på grund af aktivering uden for målet af nervefibrene, der inderverer lungerne og hjertet ^8,9,10. Bivirkninger såsom hoste, smerter, stemmeændring, hovedpine og stigning i apnø-hypopnø-indeks er almindeligt rapporteret hos patienter, der får cervikal VNS^11,12. Reduktion i stimuleringsstyrke er en almindelig strategi for at reducere disse bivirkninger, men reduceret ladning kan begrænse effekten af VNS-terapi ved ikke at aktivere terapeutiske fibre¹¹. Til støtte for denne hypotese var responderraten for patienter, der fik højintensitetsstimulering til behandling af epilepsi, højere end for patienter, der fik stimulering med lav intensitet¹³.

Abdominal VNS påføres på den subdiaphragmatiske vagusnerve over lever- og cøliakigrene¹⁴ (figur 1). Vores tidligere undersøgelse viste, at abdominal VNS hos rotter ikke forårsager hjerte- eller åndedrætsbivirkninger forbundet med cervikal VNS¹⁰. Tidligere undersøgelser viser også antiinflammatoriske virkninger af abdominal VNS i en rottemodel af inflammatorisk tarmsygdom og reumatoid arthritis^10,15 samt reduktion i glykæmi i en rottemodel af type 2-diabetes¹⁶. For nylig er abdominal VNS-teknologien blevet oversat til et første klinisk forsøg på mennesker til behandling af inflammatorisk tarmsygdom (NCT05469607).

Det perifere nerveelektrodearray, der bruges til at levere stimulering til abdominal vagusnerven (WO2019095020¹⁷), er specialudviklet til brug hos rotter og består af to til tre platinelektrodepar placeret 4,7 mm fra hinanden, understøttet af en medicinsk silikone elastomermanchet, en sutureringsfane til at forankre arrayet til spiserøret, en blytråd og et perkutant stik, der skal monteres på lændehvirvelområdet (figur 2). Blytråden er tunneleret under huden på venstre side af dyret. Design af flere elektrodepar muliggør elektrisk stimulering af nerven samt registrering af elektrisk fremkaldte sammensatte aktionspotentialer (ECAP’er), hvilket bekræfter korrekt placering af implantatet på nerven og suprathreshold stimuleringsintensiteter. Abdominal VNS tolereres godt hos frit bevægelige rotter i måneder 10,15,16. Dette giver mulighed for vurdering af dets effektivitet på sygdomsmodeller.

Dette manuskript beskriver metoderne til elektrodearraysterilisering, abdominal vagusnerveimplantationskirurgi og kronisk stimulering og registrering af ECAP’er i vågne rotter til undersøgelse af effekten af abdominal VNS i en række sygdomsmodeller. Disse metoder blev oprindeligt udviklet til at studere effekten af abdominal VNS i rottemodellen for inflammatorisk tarmsygdom¹⁰ og er også med succes blevet brugt til en rottemodel af reumatoid arthritis¹⁵ og diabetes¹⁶.