Closed-loop neurostimulatie voor biomarker-gedreven, gepersonaliseerde behandeling van depressieve stoornis

Depressieve stoornis (MDD) is een neuropsychiatrische ziekte die wordt gekenmerkt door afwijkende activiteit en connectiviteit op netwerkniveau¹. De ziekte manifesteert een verscheidenheid aan symptomen die variëren tussen individuen, fluctueren in de loop van de tijd en kunnen voortkomen uit verschillende neurale circuits ^2,3. Ongeveer 30% van de personen met MDD is ongevoelig voor standaardbehandelingen⁴, wat wijst op de behoefte aan nieuwe benaderingen.

Diepe hersenstimulatie (DBS) is een vorm van neuromodulatie waarbij elektrische stroom wordt geleverd aan gerichte gebieden van de hersenen met als doel de activiteit te moduleren. DBS voor de behandeling van MDD is zeer succesvol geweest in sommige toepassingen^5,6, maar is ook niet gerepliceerd in grotere studies ^7,8. Alle geciteerde studies gebruikten open-loop stimulatie⁹, waarbij de levering van vermeende therapeutische stimulatie continu was met vaste parameters. Daarentegen levert closed-loop stimulatie stimulatie op basis van een geprogrammeerde biomarker of neuraal activiteitspatroon geassocieerd met de symptoomtoestand¹⁰. Er zijn twee belangrijke implementaties van closed-loop stimulatie: responsieve stimulatie en adaptieve stimulatie¹¹. Responsieve stimulatie levert uitbarstingen van stimulatie met constante parameters (bijv. Frequentie, amplitude, pulsbreedte) wanneer aan de geprogrammeerde criteria wordt voldaan. Bij adaptieve stimulatie veranderen stimulatieparameters dynamisch als functie van de gemeten biomarker, volgens het algoritme, dat meerdere fixatiepunten of geautomatiseerde continue aanpassing kan hebben. Stimulatie kan continu of intermitterend zijn met adaptieve stimulatie. Adaptieve stimulatie heeft een superieure werkzaamheid aangetoond ten opzichte van open-loop stimulatie bij het beheersen van de symptomen van de ziekte van Parkinson¹². Responsieve neurostimulatie voor epilepsie¹³ is goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA), terwijl vroege onderzoeken naar responsieve stimulatie voor MDD¹⁴ en adaptieve stimulatie voor Tourette-syndroom 15 en essentiële tremor¹⁶ ook therapeutisch voordeel laten zien.

Om closed-loop stimulatie te implementeren, moet een fysiologisch signaal worden geselecteerd en gevolgd om te informeren wanneer stimulatie moet worden toegediend. Deze feedback is het belangrijkste verschil tussen open-loop en closed-loop stimulatie en wordt gerealiseerd door het selecteren van een biomarker. Dit protocol biedt een procedure voor het bepalen van een gepersonaliseerde biomarker op basis van de constellatie van symptomen die door een bepaald individu worden ervaren. Toekomstige meta-analyses bij patiënten zullen onthullen of er gemeenschappelijke biomarkers zijn bij individuen of dat de heterogene presentatie van MDD-symptomen en de onderliggende circuits een gepersonaliseerde aanpak vereist^17,18. Het gebruik van DBS-apparaten die in staat zijn om zowel neurale activiteit te detecteren als elektrische stimulatie te leveren, maakt zowel de ontdekking van deze biomarker als de daaropvolgende implementatie van closed-loop neuromodulatie mogelijk. Deze benadering veronderstelt een nauwe temporele relatie tussen neurale activiteit en specifieke symptoomtoestanden en is mogelijk niet van toepassing op alle indicaties of symptomen.

Hoewel indicaties zoals de ziekte van Parkinson en essentiële tremor symptomen hebben die kunnen worden gemeten met behulp van perifere sensoren (bijv. Tremor, stijfheid), worden symptomen van MDD meestal gemeld door de patiënt of beoordeeld door een clinicus met behulp van gestandaardiseerde vragen en observatie. In het kader van het verzamelen van voldoende gegevens om een gepersonaliseerde biomarker te berekenen, zijn klinische beoordelingen niet praktisch en daarom worden patiëntrapporten van symptomen via beoordelingsschalen gebruikt. Dergelijke schalen omvatten visuele analoge schalen van depressie (VAS-D), angst (VAS-A) en energie (VAS-E)¹⁹, en de zes-vragenvorm van de Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-6)²⁰. Gelijktijdige opnames van neurale activiteit en voltooiing van deze zelfrapportage symptoombeoordelingen bieden een gepaarde dataset die kan worden gebruikt om te kijken naar relaties tussen spectrale kenmerken van het neurale signaal gerelateerd aan of voorspellend voor hoge symptoomtoestanden.

Computationele benaderingen, zoals state-space modeling, kunnen worden gebruikt om relaties tussen symptoomtoestanden en neurale kenmerken bloot te leggen. Grafiektheoretische methoden zijn aantrekkelijk voor het karakteriseren van een toestandsruimte²¹ omdat ze de ontdekking van toestanden over verschillende tijdschalen mogelijk maken door expliciet de temporele nabijheid tussen metingen²² te modelleren. Een symptoomtoestand-ruimtemodel identificeert perioden waarin er een gemeenschappelijk fenotype van de symptomen van de patiënt is en kan symptoomsubtoestanden aanwijzen waarin de beoordelingen over specifieke dimensies van de depressie van de patiënt verschillen op basis van de omgeving of context. Een closed-loop benadering is gebaseerd op de detectie van symptoomtoestanden op basis van onderliggende hersenactiviteit. Machine learning-classificatie is een laatste stap die helpt bij het identificeren van een combinatie van statistische kenmerken die zijn afgeleid van hersenactiviteitssignalen die twee of meer symptoomtoestanden het beste onderscheiden¹⁴. Deze tweetrapsbenadering verklaart de variabiliteit in de symptomen van een patiënt in de loop van de tijd en koppelt systematische patronen van symptoomvariatie aan hersenactiviteit.

Het huidige protocol maakt gebruik van het NeuroPace Responsive Neurostimulation System (RNS)^13,23. Procedures om de optimale stimulatieplaats(en) en parameters te bepalen vallen buiten het toepassingsgebied van dit protocol. De stimulatiemogelijkheden van een bepaald apparaat zijn echter belangrijk om te overwegen bij het ontwerpen van closed-loop neurostimulatie. Voor het apparaat dat in dit protocol wordt gebruikt, wordt de stimulatie stroomgestuurd en geleverd tussen de anode (en) en kathode (en). Een of meer elektrodecontacten of de Can (implanteerbare neurostimulator [INS]) kunnen worden geselecteerd als de anode (en) of kathode (en). Stimulatiefrequentie (1-333,3 Hz), amplitude (0-12 mA), pulsbreedte (40-1000 μs per fase) en duur (10-5000 ms, per stim) zijn allemaal voorgeprogrammeerd. De voorafgaande parameters kunnen onafhankelijk worden ingesteld voor maximaal vijf stimulatietherapieën; Deze therapieën worden sequentieel geleverd als nog steeds aan de detectiecriteria wordt voldaan. Het is niet mogelijk om meerdere stimulatiegolfvormen tegelijkertijd af te leveren (men kan bijvoorbeeld niet tegelijkertijd twee verschillende stimulatiefrequenties leveren). De stimulatiegolfvorm is een symmetrische bifasische rechthoekige golf en kan niet worden gewijzigd.