הערכת שינויים בפלסטיות סינפטית באמצעות מודל פגיעת ראש סגורה ערה של פגיעה מוחית טראומטית קלה

פגיעה מוחית טראומטית (TBI) היא בעיה בריאותית משמעותית, עם ~2 מיליון מקרים בקנדה ובארצות הברית מדי שנה ^1,2. פגיעה מוחית טראומטית משפיעה על כל קבוצות הגיל והמגדרים ויש לה שיעור היארעות גדול יותר מכל מחלה אחרת, במיוחד כולל סרטן השד, איידס, מחלת פרקינסון וטרשת נפוצה³. למרות השכיחות של פגיעה מוחית טראומטית, הפתופיזיולוגיה שלה עדיין אינה מובנת היטב, ואפשרויות הטיפול מוגבלות. באופן חלקי, הסיבה לכך היא ש-85% מכל ה-TBI מסווגים כקלים (mTBI), ובעבר חשבו ש-mTBI גורם רק לשינויים התנהגותיים מוגבלים וחולפים ללא השלכות נוירופסיכיאטריות ארוכות טווח ^4,5. כיום ידוע כי התאוששות mTBI יכולה להימשך שבועות עד שנים^5,6, לזרז מצבים נוירולוגיים חמורים יותר⁴, ושאפילו השפעות חוזרות ונשנות של “זעזוע מוח” משפיעות על המוח⁷. זה מדאיג מכיוון שלספורטאים בענפי ספורט כמו הוקי/כדורגל יש >10 פגיעות תת-זעזוע מוח בראש לכל משחק/אימון 7,8,9,10.

למתבגרים יש את השכיחות הגבוהה ביותר של mTBI, ובקנדה, בערך אחד מכל 10 בני נוער יפנה לטיפול רפואי לזעזוע מוח הקשור לספורט מדי שנה^11,12. במציאות, כל פגיעת ראש תת-זעזועית או mTBI יכולה לגרום נזק מפוזר למוח, וזה יכול גם ליצור מצב פגיע יותר לפציעות הבאות ו/או למצבים נוירולוגיים חמורים יותר ^{13,14,15,16,17}. בקנדה, החוק של רואן מכיר באופן חוקי בכך שפגיעה קודמת יכולה להגביר את הפגיעות של המוח לפגיעה נוספת¹⁸, אבל הבנה מכניסטית של r-mTBI עדיין לא מספקת. ברור, עם זאת, כי יחיד ו- r-mTBI יכולים להשפיע על יכולת הלמידה במהלך שנות בית הספר 19,20, יש תוצאות ספציפיות למין 21,22,23,2 ⁴, ולפגוע ביכולת הקוגניטיבית מאוחר יותר בחיים ^16,25,26. ואכן, ניתוחי עוקבה מקשרים קשר חזק r-mTBI בשלב מוקדם בחיים עם דמנציה מאוחר יותר ^27,28. r-mTBI קשור באופן פוטנציאלי גם לאנצפלופתיה טראומטית כרונית (CTE), המאופיינת בהצטברות של חלבון טאו היפרפוספורילציה וניוון קליפת המוח פרוגרסיבי ומואצת על ידי דלקת משמעותית 27,29,30,31. למרות שהקשרים בין r-mTBI ו-CTE שנויים כיום במחלוקת³², מודל זה יאפשר לחקור אותם בפירוט רב יותר במסגרת פרה-קלינית.

mTBI מתואר לעתים קרובות כ”פציעה בלתי נראית”, מכיוון שהיא מתרחשת בתוך גולגולת סגורה וקשה לזהות אותה אפילו בשיטות הדמיה מודרניות^33,34. מודל ניסויי מדויק של mTBI צריך לדבוק בשני עקרונות. ראשית, הוא צריך לשחזר את הכוחות הביומכניים שנצפו בדרך כלל באוכלוסייה הקלינית³⁵. שנית, המודל אמור לגרום לתוצאות התנהגותיות הטרוגניות, דבר הנפוץ מאוד גם באוכלוסיות קליניות^36,37,38. כיום, רוב המודלים הפרה-קליניים נוטים להיות חמורים יותר, וכוללים קרניוטומיה, ריסון ראש סטריאוטקסי, הרדמה והשפעות קורטיקליות מבוקרות (CCI) המייצרות נזק מבני משמעותי וליקויים התנהגותיים נרחבים יותר ממה שנצפה בדרך כלל מבחינה קלינית^33. דאגה נוספת במודלים פרה-קליניים רבים של זעזוע מוח המערבים קרניוטומיות היא שהליך זה עצמו יוצר דלקת במוח, וזה יכול להחמיר תסמיני mTBI ונוירופתולוגיה מכל פגיעה עוקבת^39,40. ההרדמה מציגה גם מספר בלבולים מורכבים, כולל הפחתת דלקת 41,42,43, ויסות תפקוד מיקרוגליאה⁴⁴, שחרור גלוטמט 45, כניסה Ca²⁺ דרך קולטני NMDA 46^, לחץ תוך גולגולתי ומטבוליזם מוחי ⁴⁷. הרדמה גם מציגה בלבול על ידי הגדלת חדירות מחסום הדם-מוח (BBB), זרחן טאו, ורמות סטרואידים, תוך הפחתת תפקוד קוגניטיבי 48,49,50,51. נוסף על כך, פציעות מפוזרות וסגורות מייצגות את הרוב המכריע של mTBIs⁵² קליניים. הם גם מאפשרים ללמוד טוב יותר את מגוון הגורמים שיכולים להשפיע על תוצאות התנהגותיות, כולל מין²¹, גיל 53, מרווח בין פציעות¹⁵, חומרה⁵⁴, ומספר פציעות²³.

כיוון הכוחות המאיץ/מתעתע (אנכי או אופקי) הוא גם שיקול חשוב לתוצאות התנהגותיות ומולקולריות. מחקר של Mychasiuk ועמיתיו השוו בין שני מודלים של mTBI מפוזר בעל ראש סגור: ירידה במשקל (כוחות אנכיים) ופגיעה צידית (כוחות אופקיים)⁵⁵. הן הניתוח ההתנהגותי והן הניתוח המולקולרי חשפו תוצאות הטרוגניות תלויות מודל ומין בעקבות mTBI. לפיכך, מודלים של בעלי חיים המסייעים להימנע מהליכים כירורגיים, תוך שילוב כוחות ליניאריים וסיבוביים, מייצגים יותר את התנאים הפיזיולוגיים שבהם פציעות אלה מתרחשות בדרך כלל^33,56. מודל ACHI נוצר כמענה לצורך זה, ומאפשר השראת mTBI מהירה וניתנת לשחזור בחולדות תוך הימנעות מפרוצדורות (כלומר, הרדמה) הידועות כמטות הבדלים בין המינים⁵⁷.