Preparação de Aziridinas Não Ativadas Enantiopure e Síntese de Biemamida B, D e epiallo-Isomuscarina

Pequenos anéis compostos por ciclopropanos, oxiranes e aziridinas são encontrados em vários compostos, como produtos naturais e drogas ^1,2. Eles são usados principalmente como materiais iniciais explorando sua tensão do anel. Entre os compostos de três anéis, a aziridina tem sido estudada menos extensivamente devido à sua instabilidade e reatividade incontrolável³. Como mostrado nos mapas potenciais eletrostáticos (Figura 1), um grupo ligado ao aziridina anel-nitrogênio, seja doando elétrons ou atraindo elétrons, torna a basicidade do nitrogênio diferente. Essa diferença proporciona um contraste marcante com a reatividade e seletividade das aziridinas correspondentes.

Figura 1: Estruturas químicas de aziridinas “ativadas” e “não ativadas” e mapas potenciais eletrostáticos de seus exemplos representativos N-metilaziridina, e N-acetylaziridine⁴. Este número foi modificado com permissão de Ranjith et ^al.4. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Quando o nitrogênio do anel tem um grupo de retirada de elétrons, como sulfonato, fosfonato e carbamate, chamamos de aziridina “ativada”. Isso é prontamente reativo com nucleófilos para compensar sua instabilidade com um escopo limitado de regioquímica. Estas aziridinas ativadas são preparadas através de vários métodos catalíticos e usadas como material inicial. Grande parte da recente química de aziridina tem lidado com essas aziridinas ativadas. No entanto, as aziridinas ativadas sofrem certas restrições resultantes de sua instabilidade e escopo de reação limitado da abertura do anel. Por outro lado, as aziridinas que possuem substitutos doados por elétrons, como alquila ou grupos alquilos substituídos, no nitrogênio do anel chamado “não ativado”⁴, são relativamente estáveis na maioria das circunstâncias e podem ser deixadas no banco por um longo tempo sem decomposição significativa. As reações nucleofílicas de abertura de anel de aziridina não ativadas ocorrem através da formação de íons aziridinium. A maioria das reações de aziridina a abertura de anel e transformações de anel prosseguem de uma maneira altamente regioquímica. No entanto, pouquíssimos relatórios de literatura discutem a preparação de aziridinas opticamente puras não ativadas com substituidores nas posições C2 ou C3 ^5,6.

Este artigo mostra a preparação bem sucedida de derivados quiral aziridine-2-carboxilato contendo α-metilbenzyl, especificamente (-)-mentholyl (1R)-fenilethylaziridine-2-carboxilatos como sua mistura diastereomeric, a partir da reação de 2,3-dibromopropionato e (1R)-feniltilamina. A partir desta mistura diastereomemérica, os esters enantiopure (1R)-feniltil-(2R)- e (2S)-aziridine-2-carboxilatos como seus ésteres (-)-mentholyl foram obtidos de forma opticamente pura por recrissartalização seletiva do MeOH e n-pentane em escalas de várias centenas de quilos (Figura 1)⁷. Estes ésteres (-)-mentholyl podem ser facilmente convertidos em seus ésteres etílicos ou metil por transesterificação na presença de magnésio ou carbonato de potássio⁷. Esses compostos também podem ser preparados facilmente em escala laboratorial a partir das reações de alquila 2,3-dibromopropionatos ou do triflate de vinil de α-cetester com quiral 2-feniltilamina seguida pela separação da mistura diastereomemérica usando cromatografia de coluna flash simples⁸.

Uma vez que tenhamos aziridina quiral enantiopure-2-carboxilato, podemos sintetizar várias reações de abertura de nitrogênio cíclico e acíclico com base em transformações funcionais de grupo de carboxilato e reações de abertura altamente regio-e estereoselétricas aziridina-anel ^6,9,10. A primeira síntese assimétrica expediente foi aplicada para ambos os enantiomers de 5, 6-dihidrouracil-tipo produtos naturais marinhos biemamida B e D como potenciais inibidores TGF-β^11,12. Em segundo lugar, a síntese diastereoselectiva de β-(aziridin-2-yl)-β-hidroxiles foi alcançada pela reação aldol mukaiyama de 1-(1-feniltil)-aziridine-2-carboxaldeído e vários silanes enol na presença de ZnCl₂, em alto rendimento (>82%) com estereoseletividade quase perfeita (98:2 dr) através de um estado de transição controlado pela quelação. Estes foram utilizados para a síntese assimétrica de alcaloides epiallo-isomuscarina 13,14,15.