对映草非活化氮丙啶的制备及比咪咪唑B、D和 表皮异毒羯碱的合成

由环丙烷，环氧乙烷和氮丙啶组成的小环存在于各种化合物中，例如天然产物和药物^1，2。它们主要用作利用其环应变的起始材料。在三环化合物中，由于丙啶的不稳定性和不可控的反应性，对阿齐啶的研究较少³.如静电势图（图1）所示，连接到氮丙啶环氮的基团，无论是电子供电子还是电子吸引，都使氮的碱度不同。这种差异与相应氮丙啶的反应性和选择性形成了鲜明的对比。

图1：“活化”和“非活化”氮丙啶的化学结构和它们代表性实例N-甲基氮丙啶和N-乙酰氮丙啶⁴的静电电位图。 这个数字是在Ranjith等人的许可下修改^的。 请点击此处查看此图的大图。

当环氮具有吸电子基团时，例如磺酸盐，膦酸盐和氨基甲酸酯，我们称之为“活化”的氮丙啶。这很容易与亲核试剂反应，以补偿其不稳定性，而区域化学范围有限。这些活化的氮丙啶是通过各种催化方法制备的，并用作原料。最近的许多阿齐啶化学都涉及这些活化的阿齐啶。然而，活化的氮丙啶由于其不稳定性和环开口的反应范围有限而受到某些限制。另一方面，在称为“非活化”⁴的环氮中，含有供电子取代基的氮丙啶，如烷基或取代的烷基，在大多数情况下相对稳定，可以长时间留在工作台上而不会有明显的分解。非活化叠氮啶的亲核开环反应 通过 叠氮啶离子的形成发生。阿齐啶开环和环转化的大多数反应以高度区域化学的方式进行。然而，很少有文献报道讨论制备光学纯的非活化氮丙啶，其取代基位于C2或C3位^5，6。

本文展示了由2，3-二溴丙酸和（1 R）-苯乙胺反应制备成功制备含α甲基苄基的手性氮丙啶-2-羧酸酯衍生物，特别是（-）-薄荷醇（1R）-苯乙啶-2-羧酸酯作为其对映异构体的混合物。从这种非对映异构体混合物中，通过从MeOH和正戊烷在数百公斤尺度上的选择性重结晶，以光学纯形式获得对映体（1R）-苯乙基-（2R）-和（2S）-氮丙啶-2-羧酸酯（图1）⁷。这些（-）-薄荷醇酯可以在镁^或碳酸钾7存在下通过酯交换容易地转化为它们的乙基或甲基酯。这些化合物也可以在实验室规模上由烷基2，3-二溴丙酸酯或α-酮酯的乙烯基三氟甲磺酸酯与手性2-苯基乙胺的反应轻松制备，然后使用简单的闪速柱色谱⁸分离非对映异构体混合物。

一旦我们有了对映卤手性氮丙啶-2-羧酸酯，我们就可以基于羧酸盐的官能团转化和高区域选择性的氮丙啶环开口反应^6，9，¹⁰合成各种环状和非环状含氮生物重要的靶分子。首次采用权宜之计不对称合成5， 6-二氢尿嘧啶型海洋天然产物比咪酰胺B和D的对映异构体作为潜在的TGF-β抑制剂^11，12.其次，在_{ZnCl 2}存在下，通过螯合控制过渡态，通过光学纯的1-（1-苯基乙基）-氮丙啶-2-甲醛与各种烯醇硅烷反应，在高收率（>82%）和几乎完美的立体选择性（98：2 dr）下，实现了对β-（叠氮嘧啶-2-基 β）-羟基酮的对映选择性合成。这些用于表皮异毒羯碱生物碱^13，14，15的不对称合成。