JoVE Journal > Immunology and Infection
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Abstract
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Inmunología y contagio

Traitement antirétroviral combiné oral chez des souris humanisées infectées par le VIH-1

Published: October 06, 2022
doi:
10.3791/63696
, , , , , ,
1Division of Hematology and Oncology, David Geffen School of Medicine,University of California, Los Angeles

Summary

Ce protocole décrit une nouvelle méthode pour administrer des médicaments antirétroviraux combinés oraux qui suppriment avec succès la réplication de l’ARN du VIH-1 chez des souris humanisées.

Abstract

La pandémie du virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) continue de se propager sans relâche dans le monde entier et, à l’heure actuelle, il n’existe aucun vaccin contre le VIH. Bien que la thérapie antirétrovirale combinée (cART) ait réussi à supprimer la réplication virale, elle ne peut pas éradiquer complètement le réservoir des personnes infectées par le VIH. Une stratégie de guérison sûre et efficace de l’infection par le VIH nécessitera des méthodes à plusieurs volets et, par conséquent, les progrès des modèles animaux pour l’infection par le VIH-1 sont essentiels au développement de la recherche sur la guérison du VIH. Les souris humanisées récapitulent les principales caractéristiques de l’infection par le VIH-1. Le modèle murin humanisé peut être infecté par le VIH-1 et la réplication virale peut être contrôlée par des schémas thérapeutiques cART. De plus, l’interruption de la cART entraîne un rebond viral rapide chez les souris humanisées. Cependant, l’administration de cART à l’animal peut être inefficace, difficile ou toxique, et de nombreux schémas thérapeutiques de TAR cliniquement pertinents ne peuvent pas être utilisés de manière optimale. En plus d’être potentiellement dangereuse pour les chercheurs, l’administration de cART par une procédure d’injection quotidienne intensive couramment utilisée induit un stress par contention physique de l’animal. La nouvelle méthode orale cART pour traiter les souris humanisées infectées par le VIH-1 décrite dans cet article a entraîné une suppression de la virémie inférieure au seuil de détection, une augmentation du taux de restauration du CD4+ et une amélioration de la santé globale chez les souris humanisées infectées par le VIH-1.

Introduction

L’espérance de vie des personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine chronique (VIH) s’est considérablement améliorée grâce au traitement antirétroviral combiné (TARc)1,2. cART réduit avec succès la réplication du VIH-1 et augmente le nombre de lymphocytes T CD4+ jusqu’à la normale chez la majorité des participants infectés de façon chronique par le VIH-13, ce qui entraîne une amélioration de la santé globale et une réduction spectaculaire de la progression de la maladie4. Cependant, le réservoir latent du VIH-1 est établi même lorsque le TAR est initié pendant l’infection aiguë 5,6,7. Les réservoirs persistent pendant des années pendant le TAR et le rebond viral rapide après l’interruption du TAR est bien documenté 8,9. Les personnes vivant avec le VIH sous TAR sont également prédisposées à un risque plus élevé de comorbidités telles que les maladies cardiovasculaires, le cancer et les troubles neurologiques10,11,12. Par conséquent, un remède fonctionnel contre le VIH est nécessaire. Les modèles animaux pour l’infection par le VIH-1 offrent des avantages évidents dans l’élaboration et la validation de nouvelles stratégies de guérison du VIH13,14,15. Les souris humanisées, en tant que modèle de petit animal, peuvent fournir une reconstitution de cellules immunitaires humaines multilignées dans différents tissus, ce qui permet d’étudier de près l’infection par le VIH16,17,18,19. Parmi les modèles humanisés, le modèle humanisé de la moelle osseuse, du foie et du thymus (BLT) récapitule avec succès l’infection chronique par le VIH-1 ainsi que les réponses immunitaires humaines fonctionnelles à l’infection par le VIH-1 20,21,22,23,24. Par conséquent, le modèle murin BLT humanisé a été largement utilisé pour étudier divers aspects dans le domaine de la recherche sur le VIH. Les souris BLT humanisées ne sont pas seulement des modèles bien établis pour la récapitulation de l’infection persistante par le VIH-1 et la pathogenèse, mais aussi des outils conséquents pour l’évaluation des stratégies d’intervention basées sur la thérapie cellulaire. Les auteurs actuels et d’autres ont démontré que le modèle humanisé des souris BLT récapitule l’infection persistante par le VIH-1 et la pathogenèse 25,26,27 et fournit des outils pour évaluer les stratégies d’intervention basées sur la thérapie cellulaire 28,29,30,31,32,33.

Les schémas thérapeutiques cART consistant en des combinaisons de médicaments antirétroviraux pris quotidiennement suppriment la réplication du VIH-1 au point que la charge virale chez les personnes traitées avec succès reste indétectable à long terme34. Les résultats du traitement de souris humanisées infectées par le VIH avec des schémas thérapeutiques cART cliniquement pertinents ressemblent à ceux observés chez les personnes infectées par le VIH-1 traitées par TAR22 : Les taux de VIH-1 sont supprimés en dessous des limites de détection et l’interruption du TAR entraîne un rebond de la réplication du VIH à partir du réservoir latent35. L’injection sous-cutanée (SC)27,36,37 ou intrapéritonéale (IP)37,38,39 est la voie couramment utilisée pour le traitement antirétroviral chez les souris humanisées. Cependant, l’injection quotidienne intensive induit un stress chez les animaux par la contention physique40. Il est également exigeant en main-d’œuvre et potentiellement dangereux pour les chercheurs en raison de l’exposition accrue au VIH lors de l’utilisation d’objets tranchants. L’administration orale est idéale pour imiter l’absorption, la distribution et l’excrétion des médicaments antirétroviraux pris par les personnes infectées par le VIH-1. L’administration orale implique généralement des procédures personnalisées et souvent laborieuses pour mettre les médicaments antirétroviraux dans des aliments stérilisés (nécessaires en raison de l’immunodéficience des souris) 24,37,41 ou de l’eau 42,43,44,45,46 , qui peut ou non être chimiquement compatible avec de nombreux médicaments antirétroviraux, ou entraîner quelque chose que les souris ne mangeraient pas ou ne boiraient pas facilement (ce qui affecterait la dose et les niveaux de médicament dans le corps). La nouvelle méthode d’administration perorale de cART proposée ici surpasse les tentatives d’administration précédentes en raison de sa compatibilité avec différents types de médicaments antirétroviraux, de son innocuité et de sa facilité de préparation et d’administration, ainsi que de la réduction du stress et de l’anxiété chez les animaux résultant de l’injection quotidienne.

Le fumarate de ténofovir disoproxil (TDF), l’elvitégravir (ELV) et le raltégravir (RAL) sont des médicaments peu solubles dans l’eau. Fait intéressant, une biodisponibilité accrue du TDF est observée avec les aliments gras, ce qui suggère que l’inhibition compétitive des lipases par les aliments gras peut fournir une certaine protection contre le TDF47. Par conséquent, les gobelets DietGel Boost ont été choisis pour remplacer le chow de rongeur ordinaire comme méthode d’administration en fonction de leur teneur modeste en matières grasses (20,3 g pour 100 g) par rapport au chow de rongeur ordinaire (10 g pour 100 g) et à un régime alimentaire typique de souris riche en graisses (40-60 g pour 100 g)48. Le poids total d’une tasse est de 75 g; Ainsi, chaque tasse contiendra la quantité de nourriture, et donc de médicament, suffisante pour cinq souris sur 3 jours.

Protocol

Des tissus fœtaux humains anonymisés ont été acquis commercialement. La recherche sur les animaux a été menée conformément aux protocoles approuvés par l’Université de Californie à Los Angeles et le Comité de recherche animale (ARC) de l’UCLA, conformément à toutes les directives fédérales, étatiques et locales. Plus précisément, toutes les expériences ont été menées conformément aux recommandations et aux lignes directrices pour l’hébergement et les soins des animaux de laboratoire des Nat…

Representative Results

En supposant qu’une souris pesant moyenne 25 g consomme 4 g de nourriture par jour, la dose quotidienne de médicament par voie orale correspond à 2,88 mg / kg de TFV, 83 mg / kg FTC et 768 mg / kg RAL. Pour vérifier si le régime alimentaire optimisé est toxique et influence la santé globale par rapport à l’injection quotidienne de cART, le poids des souris a été surveillé chaque semaine avant et pendant le TAR par injection orale ou sous-cutanée. Il n’y avait pas de différence de poids significative ava…

Discussion

Une méthode d’administration orale de cART est développée ici pour les souris humanisées infectées par le VIH-1 en combinant trois médicaments antirétroviraux dans des aliments riches en nutriments. Par rapport à l’administration par injections quotidiennes, l’administration orale est plus facile à utiliser, limite la fréquence d’administration, réduit la manipulation des animaux, minimise le stress et améliore la sécurité55. Jusqu’à présent, seules quelques études sur d…

Divulgaciones

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Nous tenons à remercier les Drs Romas Geleziunas et Jeff Murry ainsi que les employés de Gilead pour avoir fourni les médicaments antirétroviraux utilisés dans cette étude. Ce travail a été financé par NCI 1R01CA239261-01 (à Kitchen), NIH Grants P30AI28697 (UCLA CFAR Virology Core, Gene and Cell Therapy Core et Humanized Mouse Core), U19AI149504 (PIs: Kitchen & Chen), CIRM DISC2-10748, NIDA R01DA-52841 (à Zhen), NIAID R2120200174 (PIs: Xie & Zhen), IRACDA K12 GM106996 (Carrillo). Ce travail a également été soutenu par le UCLA AIDS Institute, le James B. Pendleton Charitable Trust et la McCarthy Family Foundation.

Materials

60 mm petri dish Thermo Scientific Nunc 150288 For aliquoting ART food
APC anti-human CD8 Antibody Biolegend 344722 For flow cytometry
BD LSRFortessa BD biosciences For flow data collection
CD34 microbeads Miltenyi Biotec 130-046-702 For NSG-BLT mice generation
Centrifuge tubes Falcon 14-432-22 For dissolving ART
DietGel Boost ClearH2O 72-04-5022 For making ART food
Elvitegravir Gilead Gifted from Gilead
Emtricitabine Gilead Gifted from Gilead
FITC anti-human CD3 Antibody Biolegend 317306 For flow cytometry
Flowjo software FlowJo For flow cytometry data analysis
HIV-1 forward primer: 5′-CAATGGCAGCAATTTCACCA-3′; IDT Customized For viral load RT-PCR
HIV-1 probe: 5′-[6-FAM]CCCACCAACAGGCGGCCT
TAACTG [Tamra-Q]-3′;		 IDT Customized For viral load RT-PCR
HIV-1 reverse primer: 5′-GAATGCCAAATTCCTGCTTGA-3′; IDT Customized For viral load RT-PCR
Human fetal tissue Advanced Bioscience Resources, Inc
Mice, strain NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ The Jackson Laboratory 5557 For constructing the humanized mice
Pacific Blue anti-human CD45 Biolegend 304022 For flow cytometry
PerCP anti-human CD4 Antibody Biolegend 300528 For flow cytometry
QIAamp Viral RNA Kits Qiagen  52904 For measuring viral load
Raltegravir Merck Gifted from Merck
Sterile cell scrapers Thermo Scientific 179693 For aliquoting ART food
TaqMan RNA-To-Ct 1-Step Kit Applied Biosystems 4392653 For plasma viral load detection
Tenofovir disoproxil fumarate Gilead Gifted from Gilead
Trimethoprim-Sulfamethoxazole Pharmaceutical Associates NDC 0121-0854-16 For keeping ART food sterile. Each 5mL teaspoon contains
200 mg Sulfamethoxazole, USP
40 mg Trimethoprim, USP
NMT 0.5% Alcohol
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Referencias

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Mu, W., Zhen, A., Carrillo, M. A., Rezek, V., Martin, H., Lizarraga, M., Kitchen, S. Oral Combinational Antiretroviral Treatment in HIV-1 Infected Humanized Mice. J. Vis. Exp. (188), e63696, doi:10.3791/63696 (2022).
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