Modelos Animales de Depresión - Modelo de Desesperación Crónica (MDL)

Los trastornos afectivos, como el trastorno depresivo mayor, se encuentran entre las enfermedades mentales más frecuentes y desafiantes y se asocian con un alto sufrimiento ^individual1, un aumento del riesgo de ^suicidio2 y causan una carga socioeconómica ^{considerable3} para la sociedad. A pesar de su impacto, las opciones de tratamiento son limitadas, y existe una necesidad urgente para el desarrollo de nuevas intervenciones antidepresivas, especialmente debido a la crisis de innovación en psicofarmacología en las últimas décadas. Para comprender la fisiopatología de la depresión y probar nuevos agentes potenciales, se necesitan urgentemente modelos animales racionales y ^válidos4. Durante casi medio siglo, la clásica prueba de natación forzada (FST), originalmente descrita por ^Porsolt5, se utilizó como inducción y lectura para la detección de posibles nuevos antidepresivos. Consiste en un período de natación forzada durante 5-15 minutos el día 1, la posterior aplicación única de medicamentos y la evaluación de la porción que los ratones pasan inmóviles en el agua en otro período de natación al día siguiente. Se consideró que el tiempo de inmovilidad representaba un comportamiento de escape natural faltante y se pensó que se correlacionaba con el grado de un estado similar a la depresión en los ^ratones5.

El FST clásico ha sido muy criticado, no sólo en la comunidad ^{científica6,7,8} sino también en los medios ^públicos8. La mayoría de las controversias en torno al FST se deben a los cortos períodos de inducción y tratamiento de solo 1 día en el paradigma clásico. Se argumentó que FST representa más bien un modelo de trauma agudo que un estado comparable a la depresión humana. Además, la prueba de Porsolt podría ser adecuada como una herramienta de detección de posibles agentes antidepresivos, pero ignora el inicio tardío de la acción de muchos antidepresivos.

El modelo de desesperación crónica (MDL)9,10,11,12,13,14,15, que se deriva del FST original, representa un modelo animal más apropiado para la depresión. En CDM, el estrés repetido de la natación durante 5 días consecutivos evita los efectos traumáticos agudos. Al no poder escapar de una situación estresante repetida y continua, se cree que los ratones desarrollan un estado de impotencia, entrega y, en última instancia, desesperación. Este paradigma es más comparable a las teorías psicológicas actuales para el desarrollo de la depresión en humanos que un solo trauma agudo, que se experimenta comúnmente al inicio de un trastorno de estrés postraumático. El estado similar a la depresión resultante en cdm es estable hasta por 4 ^semanas9 y, por lo tanto, abre la posibilidad de períodos de tratamiento más largos, que son mejor comparables a las condiciones clínicas, donde los antidepresivos generalmente necesitan de 2 a 4 semanas para mostrar un ^beneficio16.

La evaluación del estado depresivo debe ser entonces multidimensional. La medición del tiempo de inmovilidad, como en el FST clásico, es útil, pero no debe usarse como el único parámetro de resultado. Varios métodos, que se describen a continuación, deberían ser capaces de mapear diferentes dimensiones de un estado depresivo en línea con los síntomas que generalmente se encuentran en humanos deprimidos. Las evaluaciones de lectura adecuadas podrían incluir el comportamiento de escape (tiempo de inmovilidad9,10,17), la prueba de suspensión de la cola (TST)⁹, la anhedonia (prueba clásica de preferencia de sacarosa [SPT]¹⁸), el comportamiento orientado a la motivación (prueba de preferencia de sacarosa de nariz-poke [NPSPT]¹⁰), la expectativa/comportamiento de exploración (respuesta a una señal ^ambigua19; Prueba de laberinto en ^Y9), electrofisiología (mediciones de plasticidad a largo plazo (potenciación a largo plazo, LTP; depresión a largo plazo, LTD)²⁰), evaluaciones moleculares (patrones de activación de genes tempranos inmediatos (IEG); patrones de estrés ^{adicionales21}).

Teóricamente, una prueba de natación repetida se puede utilizar para inducir un estado depresivo sin ninguna evaluación del tiempo de inmovilidad. Sin embargo, se recomienda encarecidamente proporcionar al menos una serie experimental de prueba de concepto con tiempos de inmovilidad. Además, CDM representa un modelo adecuado para evaluar el desarrollo de un estado depresivo mediante la medición del tiempo de inmovilidad durante la fase de inducción. Las cepas específicas de ratón o ratones tratados antes de nadar se pueden evaluar con respecto a la resiliencia o vulnerabilidad al estrés y la inducción de la desesperación conductual.