Prächiasmatische, einmalige Injektion von Eigenblut zur Induktion einer experimentellen Subarachnoidalblutung in einem Rattenmodell

Die nicht-traumatische Subarachnoidalblutung (SAB) ist eine Form des Schlaganfalls, die etwa 5 % aller Fälle ausmacht. Die häufigste Ursache für eine nicht-traumatische SAB ist die plötzliche Ruptur eines Aneurysmas (aSAH), die 85 % der SAB ausmacht. Weitere Ursachen sind die Ruptur einer arterio-venösen Malformation, Gerinnungsstörungen und Venenrupturen bei perimesenzephaler Blutung¹. Die Inzidenzrate liegt bei 9 pro 100.000 Personenjahre, wobei die Sterblichkeit nach SAB ^2,3 etwa jeder Dritte und ein weiteres Drittel die Unterstützung des täglichen Lebens erfordert.

Nach initialer Stabilisierung und Diagnosebestätigung richtet sich die Behandlung nach dem Schweregrad der Blutung. Den am schwersten betroffenen Patienten wird eine extraventrikuläre Drainage in die Ventrikel gelegt, um den intrazerebralen Druck (ICP) zu senken, und sie werden auf die Neurointensivstation aufgenommen, wo sie engmaschig überwacht werden. Die Patienten werden einer Angiographie unterzogen, um das (wahrscheinliche) Aneurysma zu identifizieren, und anschließend wird das Aneurysma gewickelt oder abgeschnitten, um eine erneute Blutung zu verhindern⁴. Trotz zahlreicher Studien zu pharmakologischen Therapien hat sich gezeigt, dass nur Nimodipin, ein Kalziumkanal-Antagonist, die Ergebnisse verbessert⁵. Derzeit laufen mehrere klinische Studien. Eine ausführliche Liste finden Sie in der Rezension von Daou und Kollegen⁶.

Die Ruptur eines Aneurysmas wurde als plötzliches Auftreten der schlimmsten Kopfschmerzen beschrieben, die jemals erlebt wurden, oder als Donnerschlagkopf. Die Ruptur führt zu einem steilen Anstieg des ICP, gefolgt von einer Verringerung des zerebralen Blutflusses (CBF). Diese Verminderung führt zu einer globalen Ischämie des Gehirns, die zu einem Bewusstseinsverlust führen kann. Dieser eher mechanistische Weg führt zusammen mit dem initiierten Abbau der extravasierten Elemente des Blutes zur Freisetzung von Zytokinen und zur Aktivierung des angeborenen Immunsystems, was zu einer sterilen Neuroinflammation führt. Darüber hinaus wird häufig ein Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke beobachtet, was zu Hirnödemen und Störungen der Ionenhomöostase führt. All diese Veränderungen und mehr, die als frühe Hirnverletzung (EBI) bezeichnet werden, treten innerhalb der ersten paar Tage auf und führen zu neuronalem Verlust und Apoptose⁷.

Etwa 1/3 der Patienten, die an aSAB leiden, entwickeln zwischen dem 4. und 14. Tag eine verzögerte zerebrale Ischämie (DCI)^8. DCI ist definiert als entweder das Auftreten einer fokalen, neurologischen Beeinträchtigung oder ein Abfall von mindestens zwei Punkten auf der Glasgow-Koma-Skala, der mindestens 1 Stunde andauert, wenn andere Ursachen, einschließlich Krampfanfälle und Nachblutungen, ausgeschlossen sind. DCI ist mit einem erhöhten Sterberisiko und einem verminderten funktionellen Ergebnis nach aSAH⁹ assoziiert. Der zerebrale Vasospasmus (CVS), die Verengung der Hirnarterien, ist seit Jahrzehnten mit DCI in Verbindung gebracht und galt früher als alleiniger Grund für DCI. Inzwischen konnte gezeigt werden, dass CVS auch ohne die Entwicklung einer DCI auftreten kann, und seitdem wurden weitere Faktoren wie mikrovaskuläre Thrombosen und Verengungen, kortikale Spreading Depression und eine Entzündungsreaktion von EBI identifiziert^10,11,12.

Aufgrund des großen Einflusses von EBI und DCI auf den Krankheitsverlauf und das Outcome der betroffenen Patienten müssen Tiermodelle diese weitestgehend nachahmen und dennoch reproduzierbar sein. Forscher haben eine Vielzahl verschiedener Modelle bei einer Vielzahl von Tieren, von Mäusen bis hin zu nichtmenschlichen Primaten, eingesetzt, um zu versuchen, aSAB zu simulieren. Sprague-Dawley- und Wistar-Wildtyp-Ratten sind derzeit die am häufigsten verwendeten Versuchstiere, und die gebräuchlichsten Modelle sind das endovaskuläre Perforationsmodell, das Zisternen-Magna-Doppelinjektionsmodell und schließlich das prächiasmatische Einzelinjektionsmodell, das in diesem Artikel^{beschrieben wird 13}.

Das prächiasmatische Modell mit einer einzigen Injektion wurde ursprünglich von Prunell und Kollegen entwickelt, um einigen der Unzulänglichkeiten der anderen experimentellen Modelle entgegenzuwirken¹⁴. Wenn die Operation gemeistert wird, ist sie in hohem Maße reproduzierbar und minimiert die Variation zwischen den Tieren. Das Modell ahmt die SAB beim Menschen in mehreren Punkten nach, einschließlich des plötzlichen Anstiegs der ICP nach der Blutinjektion, der aufgrund eines Abfalls des CBF zu einer vorübergehenden globalen Ischämie führt^15,16. Sie betrifft den vorderen Kreislauf, in dem die meisten aSAB beim Menschen auftreten¹⁷. Die Mortalität liegt zwischen 10 % und 33 %, abhängig von der Studie und der Menge des injizierten Blutes^14,18. Verzögerter Zelltod und Neuroinflammation können an Tag 2 und 7 nachgewiesen werden, was Variablen liefert, um die Folgen von EBI und DCI zu untersuchen ^19,20.

Die Studie enthält eine aktualisierte Beschreibung des prächiasmatischen Einzelinjektionsmodells bei der Ratte sowie eine Beschreibung, wie die ICP-Sonde als Port für die intrathekale Verabreichung von Arzneimitteln genutzt werden kann.