פילוח ומדידה ליניארית לניתוח הרכב הגוף באמצעות פרוסה-או-מאטי והורוס
Summary
פילוח ומדידות ליניאריות מכמתים מסת שריר השלד ורקמות שומן באמצעות טומוגרפיה ממוחשבת ו/או תמונות הדמיית תהודה מגנטית. כאן, אנו מתארים את השימוש בתוכנת Slice-O-Matic וצופה תמונות הורוס לניתוח מהיר ומדויק של הרכב הגוף. שיטות אלה יכולות לספק מידע חשוב עבור פרוגנוזה וריבוד סיכונים.
Abstract
הרכב הגוף קשור לסיכון להתקדמות המחלה וסיבוכי טיפול במגוון תנאים. לכן, כימות של מסת שריר השלד ורקמות שומן על טומוגרפיה ממוחשבת (CT) ו / או דימות תהודה מגנטית (MRI) עשוי להודיע הערכת סיכון ניתוח פרוגנוזה המחלה. מאמר זה מתאר שתי שיטות כימות שתוארו במקור על ידי Mourtzakis et al. ו Avrutin ואח ‘: פילוח רקמות ומדידה ליניארית של שריר השלד. התמונה החתוכים של המטופלים בנקודת האמצע של החוליה המותנית השלישית הושגה עבור שתי המדידות. עבור פילוח, התמונות יובאו לפרוסה-O-Matic וצבעוני עבור שריר השלד, רקמת שומן תוך שרירית, רקמת שומן הקרביים, ורקמת שומן תת עורית. לאחר מכן, שטחי פנים של כל סוג רקמה חושבו באמצעות פונקציית שטח פני השטח של התג. עבור מדידות ליניאריות, הגובה והרוחב של פסואס דו-צדדי ושרירים paraspinal ברמה של החוליה המותנית השלישית נמדדים ואת החישוב באמצעות ארבעה ערכים אלה להניב את מסת שריר השלד המשוער. ניתוח פילוח מספק מידע כמותי ומקיף על הרכב הגוף של המטופלים, אשר לאחר מכן ניתן לתאם עם התקדמות המחלה. עם זאת, התהליך גוזל זמן רב יותר ודורש הכשרה מיוחדת. מדידות ליניאריות הן כלי יעיל וידידותי למרפאה להערכה מהירה לפני הניתוח. עם זאת, מדידות ליניאריות אינן מספקות מידע על הרכב רקמת השומן. עם זאת, לשיטות אלה יש יישומים רחבים במגוון מחלות כדי לחזות תוצאות כירורגיות, הסיכון להתקדמות המחלה וליידע את אפשרויות הטיפול בחולים.
Introduction
הערכת סרקוזניה והרכב הגוף היא כיום עניין קליני רב. למרות הגדרות ספציפיות של סרקוזניה להשתנות בהתאם להגדרה והקשר, כל ההגדרות כוללות אובדן משמעותי של מסת שריר השלד או כוח השריר, אשר מתואמים קשר הדוק1,2,3. ניתוח הרכב הגוף משלב מדידות של מסת שריר השלד והפצת רקמת שומן, ומספק מידע מקיף יותר על הכושר הכללי של חולים1,3,4. באופן דומה, רקמת שומן מופצת באופן לא פרופורציונלי, במיוחד רקמת שומן הקרביים, נמצאה קשורה למחלות שונות, כולל מחלות לב, סוכרת מסוג II וסרטן5.
מבחינה קלינית, סרקוזניה והערכתה על ידי מדידות ליניאריות הוכחו שוב ושוב כגורם פרוגנוסטי חזק להישרדות ספציפית לסרטן על פני ממאירויות ותוצאות אונקולוגיות לאחר ניתוח, הקרנות וכימותרפיה1,2,4,6,7,8. בפרט, מחקרים קודמים מראים כי חולים עם סרקוזניה ירדו ההישרדות הספציפית לסרטן ואת ההישרדות הכוללת1,2,9,10. לכן, הערכה קלינית מדויקת ומהירה של התקדמות סרקוזניה חשובה בקביעת הבחירות לטיפול. פרופיל קונבנציונאלי של הרכב גוף שלם דורש ניתוח ברמה תלת מימדית (3D) באמצעות טכניקות הדמיה, כולל טומוגרפיה ממוחשבת (CT), הדמיית תהודה מגנטית (MRI), צפיפות עצם (DEXA) וניתוח עכבה ביואלקטרית (BIA), אשר גוזלים זמן, יקרים ודורשים הכשרה מקיפה5,11. חיסרון נוסף הוא חוסר מידע על חלוקת שומן, במיוחד עבור plethysmography עקירת אוויר (ADP) ו DEXA12. לכן, הערכה וקביעה של סרקוזניה והרכב הגוף עם השימוש באופני הדמיה חתך קונבנציונליים כגון CT או MRI, המשמשים כחלק מפרקטיקה קלינית סטנדרטית של טיפול, יש ערך קליני רב5.
אחת התוכנות הנפוצות לפילוח במסגרת המחקר הקליני היא תוכנית Slice-O-Matic שפותחה על ידי TomoVision. באמצעות הליך פילוח Mourtzakis et al.13, התוכנית מאפשרת לחוקרים או קלינאים לתייג באופן אוטומטי למחצה סוגי רקמות שונים כגון שרירי השלד (SM), רקמת שומן תוך שרירית (IMAT), רקמת שומן הקרביים (מע”מ), ורקמת שומן תת עורית (SAT) באמצעות סף מבוסס צפיפות, המאפשר מדידה של האזורים הכוללים של כל חציית דם של כל רקמה. מדידות אלה משמשות לאחר מכן כדי להעריך את מסת שריר השלד הכולל של הגוף ואת אדיפוזיות, לעתים קרובות לאחר נורמליזציה על ידי גובה המטופל בריבוע, כדי לזהות סרקוזניה והשמנת יתר סרקופינית על ידי סף מבוסס אוכלוסייה.
שיטה שפותחה לאחרונה על ידי Avrutin et al.14 באמצעות מדידות ליניאריות של שרירי השלד שפותחו הראו את הפוטנציאל להיות אמין באותה מידה בהערכת מסת השריר הכוללת באמצעות תמונות MRI ו- CT של חתך L314,15. קבוצות השרירים הפסואס והפרספינליות מהוות חלק גדול משטח השרירים של אזור L3 ויש להן פונקציונליות גבוהה, מה שמרמז על כך שהן עשויות להיות מנבאות נאמנות גבוהה של כוח השריר הכולל, ולכן המועמדים העיקריים למדידה ליניארית14,15. כדי לחשב את שטח הפנים השרירי, מדידות אופקיות ואנכיות של קבוצות הפסואס והשרירים הפרספינליים מתקבלות באמצעות כלי סרגל כדי לצייר קווים ישרים מצטלבים של 90°. המדידות האופקיות והאנכיות של כל קבוצת שרירים מוכפלות כדי להעריך את שטח הפנים של כל קבוצת שרירים, אשר משמש לאחר מכן לחישוב מדד שריר ליניארי כאשר מחולק לפי גובה המטופל. עם הכשרה מינימלית, כל התהליך הזה יכול לקחת פחות משעה.
בהתחשב בהשלכות האפשריות של מדידות הרכב הגוף על הטיפול בחולה, יש צורך דחוף ביצירת חומרי אימון נגישים. במאמר זה אנו מספקים תיאור מפורט של שתי שיטות שפותחו על ידי Avrutin et al.14 ו Mourtzakis et al.13 כדי לכמת את מסת שריר השלד ואת הרכב הגוף, בהתאמה, עבור ספקים וחוקרים קליניים.
Protocol
Representative Results
Discussion
שריר הפסואס, קבוצות השרירים הפרספינליים והשרירים האלכסוניים תואמים באופן הדוק עם מסת השריר הכוללת5. בפרט, שטח הפנים בתוך CT או MRI חתך רוחב של קבוצות שרירים אלה בנקודת האמצע של החוליה המותנית השלישית (L3) הוא בקורלציה גבוהה עם מסת שריר הכוללת, מה שהופך את התמונה הזאת אחד אידיאלי עבור חוקרים או רופאים להשתמש בעת הערכת סרקופניה1,2,13. פילוח ומדידות ליניאריות הוכיחו ערך רב בהערכת הרכב הגוף וזיהוי תנאים פרוגנוסטיים ירודים כגון סרקוזניה והשמנת יתר סרקופינית בחולים16,17. מחקרים הראו כי מדידות מסת שריר קשורות להישרדות וסיכונים לסיבוכים גדולים בעקבות ניתוחים גדולים או תוכניות טיפול כגון כימותרפיה ורעילותכימותרפית 16,17,18. לכן, היינו מניחים שזה עשוי להיות מועיל עבור רופאים יש נתוני הרכב הגוף לפני ייעוץ חולים לגבי אפשרויות הטיפול.
נכון לעכשיו, ישנן מספר שיטות להערכת הרכב הגוף. מספר שיטות, כגוןdensitometry 12 ו plethysmography תזוזת אוויר (ADP)19, לנצל את משקל האוויר ואת התזוזה, בהתאמה כדי להעריך את אחוז השומן בגוף ואת צפיפות הגוף. בעוד שיטות אלה יכולים להיות שימושיים, הם אינם מסוגלים לקבוע התפלגות רקמת שומן5,19. טכניקות אנליטיות אחרות להרכב הגוף, כגון BIA, מבססות את הניתוח שלהן על המאפיינים החשמליים השונים של מסת השומן ומסה נטולת שומן12. עם זאת, שוב טכניקה זו אינה מצליחה להעריך כראוי את התפלגות השומן, והיא גם דורשת מידע נוסף כגון מוצא אתני, גיל ומין למדידות מדויקות יותר19. לעומת זאת, הערכות כגון DEXA הוכחו להיות שימושי בהערכת הרכב הגוף, אבל יש נטייה להעריך יתר על המידה מסת שריר עם הגדלת אדיפוזיה12. מספר פרוטוקולים השתמשו גם בשיטת אזור העניין (ROI) כדי להשיג נתוני מסת שריר ורקמת שומן בתוכנה לצפייה ב- DICOM, אשר הוכח שיש לה מתאם טוב עם ניתוח הרכב הגוף של BIA להערכת סרקוזניה והערכה תזונתית20,21.
הליך פילוח שפותח על ידי Mourtzakis ואח ‘יש יתרון על הערכות הרכב גוף חלופי שכן ניתן לעשות זאת על רוב תמונות CT או MRI וקובע במדויק הפצות רקמת שומן ואזור שריר13. בנוסף, פילוח צירי L3 יש את היתרון של דיוק ללא קשר למצב השמנת יתר של המטופל13. בדומה לחלופות הנ”ל, טכניקת האמצעים הליניאריים שפותחה על ידי אברוטין ואח’14 אינה כוללת את היכולת להעריך את התפלגות השומן. לאחרונה, חוקרים הוכיחו זלזול בפילוח הגוף, במיוחד בשיטות למדידת שרירי פסואס בלבד22. מסת שריר Psoas לבד אינו מייצג מאוד את כמות שריר המותני או בזבוז שריר שיטתי, ולא יכול להיות בקורלציה מאוד עם תוצאות קליניות22. בעיה זו עשויה להיות מדאיגה יותר במדידה ליניארית, כמו שריר פסואס היא קבוצת השרירים העיקרית בהערכה. עם זאת, הטכניקה המתוארת שלנו כוללת פסואס דו-צדדי והערכות שרירים paraspinal כדי לאמוד מדויק יותר, תוך הערכה מהירה ונוחה של מסת שריר חתך. מחקרים עתידיים המאמתים את ההסמכה בין מדידה ליניארית CT/MRI ושיטות פילוח לבין המתאם שלהם לתוצאות קליניות מוצדקים.
הן פילוח L3 והן הליכי מדידה ליניאריים תוכננו בתחילה כדי להעריך במהירות ובדייקנות את תכולת השרירים בכל הגוף. על ידי פילוח בחוליות L3 בלבד, הפרוטוקול חוסך זמן ועדיין מספק לחוקרים או לרופאים מספיק מידע כדי לקבוע את מסת השריר הרזה של המטופל ואת מצב השומן. עם זאת, למרות פילוח L3 לוקח הרבה פחות זמן מאשר פילוח גוף מלא, זה עדיין יכול להיות זמן רב ויקר להשתמש בתוכנה Slice-O-Matic. לעומת זאת, מדידות ליניאריות יש פוטנציאל להיות מדויק כמו פילוח L3 בהערכת מצב השריר סרקוזניה בחולים אנושים14,15. הדגמנו קשר כזה בקבוצת קרצינומה של תאי הכליה T3, שבה שריר השלד הנמדד על ידי מדידות ליניאריות מתואם באופן הדוק עם הערך הנמדד על ידי פילוח (איור 6). חשוב לציין, השיטה היא מהירה מאוד, ותוכנת ההדמיה היא בחינם. עם זאת, המגבלה הבולטת ביותר להליך המדידה הליניארית היא חוסר היכולת להעריך את תכולת רקמת השומן, מה שמגביל את המטפלים להקשרים שבהם מספיקה הערכה כללית של תכולת השרירים.
קיימים שלושה שלבים קריטיים הן בהליכי פילוח והן בהליכי מדידה ליניאריים. ראשית, רופאים וחוקרים צריכים לזהות את אמצע חוליות L3 כדי להשיג עקביות. אמצע חוליות L3 יהיה הפרוסה שבה מח העצם של התהליכים הרוחביים בולט ביותר. פרוסת חוליות L3 צירית מזוהה בקלות רבה יותר בעזרת נוף קשתי או קורנל. חוקרים או קלינאים יכולים תחילה למצוא חוליות L1 או סקרום כנקודת התייחסות, תוך התחשבות כי נוכחות של שש חוליות מותניות במקום חמש היא גרסה נורמלית. הצעד המכריע הבא הוא זיהוי השרירים. במדידות ליניאריות, אין לכלול את הלומברום מרובע בעת לקיחת המדידות האנכיות והאופקיות. שלישית, החוקרים צריכים גם לשים לב בעת תיוג מע”מ בפרוטוקול פילוח, כמו תוכן המעי הגס עשוי לפעמים להיות מתויג כמו רקמת שומן הקרביים23. כאשר מתרחשת שגיאה כזו, החוקרים צריכים למחוק אזורים אלה לפני שהם עוברים לשלב הבא.
בעיה נפוצה בסגמנטציה היא איכות תמונה ירודה של CT או MRI (ראה תוצאות מייצגות לקבלת דוגמאות). במקרים מסוימים, איכות ירודה אינה הופכת את התמונה לחסרת תועלת, אך במקרים אחרים ייתכן שיהיה צורך להוציא את התמונה מניתוח. מגבלה נוספת, אולי בלתי נמנעת, של פילוח תמונה אחת כוללת וריאציה אקראית של מיקום איבר מוצק מתמונה לתמונה.
בעיות נפוצות אחרות הן עבור ניתוח פילוח L3 והן עבור ניתוח מדידה ליניארית קשורות לעתים קרובות לווריאציה בין-קצבית ותוך-קצבית. כפי שקורה ברוב הפרוטוקולים, ניתן לצפות לכמות מסוימת של שונות בין משקיפים ובין הניסויים הנפרדים של אדם יחיד. כדי להסביר ולמזער וריאציה בין-מדרגית עם מספר אנשים המבצעים ניתוח, צוות החוקרים או הקלינאים יכול לבדוק כל וריאציה מובהקת סטטיסטית במדידות שטח הפנים ו- HU ממוצע מאותה תמונה. שים לב מיוחד של וריאציה HU כמו זה יציין אם חוקרים או רופאים שיש להם שטחי פנים דומים מאוד עבור אותה תמונה הם אכן תיוג הרקמות בערך אותו הדבר. כדי לבדוק וריאציה תוך-מדרגית משמעותית עבור אדם, חוקרים או קלינאים עשויים לצלם תת-קבוצה קטנה של תמונות ולחלק כל תמונה עד שכל העותקים המשוכפלים עבור כל תמונה נמצאים בתוך שוליים צרים וחסרי משמעות סטטיסטית.
אנו מכירים בכך שלשני הפרוטוקולים המוצגים כאן יש מגבלות בניתוח הרכב הגוף מכיוון שנעשה שימוש בפרוסה אחת בלבד. כפי שהוצע על ידי שן ואח ‘, ניתוח 3D עשוי לספק מידע מדויק יותר עבור שומן הקרביים בבטן, וניתוח פרוסה אחת למע”מ הוא ברמות שונות עבור גברים ונשים24. עם זאת, הפרוטוקולים הנדונים כאן הם עדיין בעלי ערך כפי שהם מספקים הערכות מהירות של שריר, כמו גם רקמת שומן, אשר ניתן להשתמש בהם עבור הקרנת סרקוזניה במרפאות.
יתר על כן, היו פרוטוקולי ניתוח הרכב גוף אוטומטיים רבים באמצעות אלגוריתמים למידת מכונה 3D, במיוחד אלגוריתמי סיווג מבוססי רשת עצבית25. אנו מכירים בכך שאלה עשויות להיות החלופות העתידיות הפוטנציאליות לפילוח דו-מימדי מסורתי. עם זאת, שיטות אלה דורשות ערכות נתונים גדולות של תמונות CT ו- MRI כדי להיות מפותחות, נבדקות ומיושמות בהגדרות קליניות ומחקריות. בנוסף, שיטות אלה דורשות לעתים קרובות ניתוח פילוח דו-מימדי כדי ליצור הפניה בסיסית שנגדה ניתן לאמת את האלגוריתמים של למידת מכונה. הפרוטוקולים המודגמים כאן יכולים אפוא להיות שימושיים כאשר ערכות נתונים גדולות או תמונות תלת-ממד אינן זמינות, וניתן להחיל פרוטוקולים אלה כדי לסייע בפיתוח ואימות של אלגוריתמים של למידת מכונה כאשר הם ישימים. לפיכך, אנו מאמינים כי רופאים וחוקרים יכולים להפיק תועלת מסרטון הדרכה זה ולאמץ שיטות מהירות ואמינות אלה כבדיקה ראשונית לפני ניתוח אוטומטי זמין ועל מנת להקל על יישום טכנולוגיה מתקדמת זו.
היכולת לנתח במהירות הפצת רקמת שומן ומסת שריר השלד יש מגוון רחב של אינטרסים קליניים החל טיפול בסרטן ומחקר למחלות לב5. בהשוואה לשיטות נפוצות אחרות, Mourtzakis ואח ‘. הליך פילוח L3 בפרוסה-O-Matic יכול להעריך במדויק ובמהירות את התפלגות רקמת השומן ולקבוע מצב סרקוזניה5,12,13,19. בנוסף, בהקשרים שבהם מידע על מסת שריר השלד מספיק, הליך מדידה ליניארי L3 הוא כלי אמין ומהיר מאוד כדי לעזור לחזות הצלחה בטיפולים בסרטן כגון ניתוח, הקרנות, וכימותרפיה1,2,4,6,7,8. מטרת סרטון ההכשרה וכתב היד הזה היא לתאר בבירור את הפרוטוקול לפילוח ומדידות ליניאריות לשימוש עתידי, כך שקלינאים יוכלו להעריך ביתר קלות את הרכב הגוף במסגרת המרפאה.
Divulgaciones
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
המחברים רוצים להכיר בתמיכתם של יסודות משפחת ג’ון רובינסון צ’רצ’יל.
Materials
| Centricity PACS Radiology RA 1000 Workstation | GE Healthcare | Image viewer to obtain subject's MRI and CT images | |
| Slice-O-Matic 5.0 | TomoVision | Segmentation software used in this protocol. Other versions of this software may be used, but tools may be slightly different. | |
| Horos | Nimble Co LLC d/b/a Purview | Linear segmentation software used in this protol, but researchers can use any image viewer with a ruler tool. |
Referencias
- Psutka, S. P., et al. Decreased skeletal muscle mass is associated with an increased risk of mortality after radical nephrectomy for localized renal cell cancer. The Journal of Urology. 195 (2), 270-276 (2016).
- Fukushima, H., Nakanishi, Y., Kataoka, M., Tobisu, K., Koga, F. Prognostic significance of sarcopenia in patients with metastatic renal cell carcinoma. The Journal of Urology. 195 (1), 26-32 (2016).
- Santilli, V., Bernetti, A., Mangone, M., Paoloni, M. Clinical definition of sarcopenia. Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism. 11 (3), 117-180 (2014).
- Caan, B. J., et al. Association of muscle and adiposity measured by computed tomography with survival in patients with nonmetastatic breast cancer. JAMA Oncology. 4 (6), 798-804 (2018).
- Borga, M., et al. Advanced body composition assessment: from body mass index to body composition profiling. Journal of Investigative Medicine. 66 (5), 1-9 (2018).
- Cushen, S. J., et al. Body composition by computed tomography as a predictor of toxicity in patients with renal cell carcinoma treated with sunitinib. American Journal of Clinical Oncology. 40 (1), 47-52 (2017).
- Bernstein, A. P., et al. A comparison of perinephric fat surface area and Mayo Adhesive Probability score in predicting malignancy in T1 renal masses. Urologic Oncology. 36 (11), 417-499 (2018).
- Auclin, E., et al. Prediction of everolimus toxicity and prognostic value of skeletal muscle index in patients with metastatic renal cell carcinoma. Clinical Genitourinary Cancer. 15 (3), 350-355 (2017).
- Vashi, P. G., et al. Sarcopenia supersedes subjective global assessment as a predictor of survival in colorectal cancer. PLoS One. 14 (6), 0218761 (2019).
- Elliott, J. A., et al. Sarcopenia: prevalence, and impact on operative and oncologic outcomes in the multimodal management of locally advanced esophageal cancer. Annals of Surgery. 266 (5), 822-830 (2017).
- Kanellakis, S., et al. Development and validation of a bioelectrical impedance prediction equation estimating fat free mass in Greek – Caucasian adult population. Clinical Nutrition ESPEN. 36, 166-170 (2020).
- Bredella, M. A., et al. Comparison of DXA and CT in the assessment of body composition in premenopausal women with obesity and anorexia nervosa. Obesity (Silver Spring). 18 (11), 2227-2233 (2010).
- Mourtzakis, M., et al. A practical and precise approach to quantification of body composition in cancer patients using computed tomography images acquired during routine care. Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism. 33 (5), 997-1006 (2008).
- Avrutin, E., et al. Clinically practical approach for screening of low muscularity using electronic linear measures on computed tomography images in critically ill patients. JPEN. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. 42 (5), 885-891 (2018).
- Cespedes Feliciano, E. M., Avrutin, E., Caan, B. J., Boroian, A., Mourtzakis, M. Screening for low muscularity in colorectal cancer patients: a valid, clinic-friendly approach that predicts mortality. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 9 (5), 898-908 (2018).
- Peng, P., et al. Impact of sarcopenia on outcomes following resection of pancreatic adenocarcinoma. Journal of Gastrointestinal Surgery. 16 (8), 1478-1486 (2012).
- Jones, K. I., Doleman, B., Scott, S., Lund, J. N., Williams, J. P. Simple psoas cross-sectional area measurement is a quick and easy method to assess sarcopenia and predicts major surgical complications. Colorectal Disease. 17 (1), 20-26 (2015).
- Prado, C. M., et al. Sarcopenia as a determinant of chemotherapy toxicity and time to tumor progression in metastatic breast cancer patients receiving capecitabine treatment. Clinical Cancer Research. 15 (8), 2920-2926 (2009).
- Fields, D. A., Goran, M. I., McCrory, M. A. Body-composition assessment via air-displacement plethysmography in adults and children: a review. The American Journal of Clinical Nutrition. 75, 453-467 (2002).
- Zopfs, D., et al. Single-slice CT measurements allow for accurate assessment of sarcopenia and body composition. European Radiology. 30 (3), 1701-1708 (2020).
- Schwenzer, N. F., et al. Quantitative analysis of adipose tissue in single transverse slices for estimation of volumes of relevant fat tissue compartment. Investigative Radiology. 45 (12), 788-794 (2010).
- Baracos, V. E. Psoas as a sentinel muscle for sarcopenia: a flawed premise. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 8 (4), 527-528 (2017).
- Potretzke, A. M., Schmitz, K. H., Jensen, M. D. Preventing overestimation of pixels in computed tomography assessment of visceral fat. Obesity Research. 12 (10), 1698-1701 (2004).
- Shen, W., et al. Total body skeletal muscle and adipose tissue volumes: estimation from a single abdominal cross-sectional image. Journal of Applied Physiology. 97 (6), 2333-2338 (2004).
- Weston, A. D., et al. Automated abdominal segmentation of CT scans for body composition analysis using deep learning. Radiology. 290 (3), 669-679 (2019).
