人类免疫缺陷小鼠模型中的慢性、急性和再激活HIV感染

人性化的NOD/SCID/白细胞素（IL）-2受体+链^空（以下简称huNS+链^空）小鼠模型已被广泛用于研究感染、自身免疫和癌症的发病机制，以及药物和基于人体细胞的^疗法1、2的临床前研究。这些小鼠基于非肥胖糖尿病（NOD）背景，在IL-2受体β链位点（IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21）的共发β链上具有杀伤性突变和靶向突变，这在小鼠T-、B-和自然^杀伤细胞（NK）的发育中引起严重损害。因此，它们支持人体组织、人类CD34+造血干细胞（HSCs）和人类外周血单核细胞（PBMC）3、4、5的移植。 此外，人类造血因子的转基因表达，如干细胞因子（SCF）、粒细胞因子/巨噬细胞菌群刺激因子（GM-CSF）和IL-3促进人类骨髓^群6、7、8的移植。

在HIV研究中，描述了几种HuNS-链^空小鼠模型，这些模型在小鼠菌株、使用的人类细胞类型、用于移植的组织类型以及细胞的来源（即健康与） 之间有所不同。HIV^{感染者）9日，10}日。原始菌株，然而，被广泛使用，由于高水平的人体细胞移植和病毒复制后感染与参考HIV菌株11，12，13。具有人类造血因子（如NOG-EXL或NSG-SGM3）或植入人类肝脏和胸腺组织（骨髓-肝-胸腺[BLT]小鼠）的类似免疫缺陷小鼠菌株，对于评估骨髓群在抗HIV免疫反应中的作用、HIV对这些组织的影响及其作为^{病毒库的参与非常有用。}此外，一些具有转基因表达的人类白细胞抗原（HLA）分子，以及BLT小鼠，可用于研究T细胞对HIV感染^{的反应16，17。}

一般来说，在这些小鼠中，人性化取决于细胞来源、分娩途径（腹内、内肝、静脉内、心脏内）和小鼠年龄，在移植时为18、19、20。关于细胞来源，从脐带血、胎儿肝脏或动员的外周血中提取的人类CD34+HSC可注射在新生儿或幼^鼠3、21。此外，成人β链^空小鼠可以通过注射PBMC（这里称为hu-PBL-NS+链^空小鼠）进行人体化，允许这些细胞在血液、继发性淋巴器官和发炎^{组织22、23、24}中进行时间循环。

本文介绍了建立HUNS+链^空鼠模型以研究HIV感染的详细方案。第一种是慢性模型，其中从健康供体脐带血中提取的人类CD34+HC被注射到新生小鼠中，随后在人类免疫系统重组14周后感染参考HIV菌株。此模型允许在感染后长达 36 周对小鼠进行监测。第二个模型是急性模型，其中从健康捐赠者中提取的PBMC注射到成年NS+链^空小鼠中，随后在小鼠中人类T细胞扩张3周后感染参考HIV菌株。最后，第三个模型是重新激活模型，其中从受艾滋病毒感染的捐赠者在抑制性抗逆转录病毒疗法（ART）下获得的PBMC注射到成人NS+链^空小鼠中。在这种情况下，无药物环境允许病毒重新激活和增加病毒载量。后两种模型允许在移植后长达 9 周的监测。

总体而言，这三种模型对于病毒学研究、新药临床前研究以及HIV感染对全球免疫反应的影响评估都很有用。还必须考虑，使用感染艾滋病毒的人性化小鼠需要机构生物安全委员会（IBC）以及机构动物护理和使用委员会（IACUC）在进行任何实验之前进行审查和批准。这确保了该研究遵循所有内部和外部机构条例，规定使用危险生物材料和人道处理实验动物。