Glukoz-6-Fosfat İzomazlarında (G6PI)-Indüklenen RA Farelerde iNKT Hücrelerinin Benimseyici İmmünoterapisi

Romatoid artrit (RA) kronik, progresif invazivlik ile karakterize otoimmün bir hastalıktır 0.5-1% insidansı^1,2. Altta yatan patogenez, CD4⁺IFN-γ⁺ ve CD4⁺IL-17A⁺ T hücrelerinin oranında ki artış ve CD4 + IL-4⁺ve CD4 ⁺CD25⁺FoxP3⁺ T hücrelerinin azalması ile kendini gösteren otoreaktif CD4⁺ ve CD8⁺ T hücrelerinin anormal çoğalmasına bağlanır. Bu nedenle, inflamatuar sitokinlerin salgıları artar, ve aşırı inflamatuar reaksiyon vücudun bağışıklık sisteminin doğal denge ve tolerans fonksiyonu yok. Ayrıca, yardımcı T lenfosit (Th) 1 eklem nüfuz hücreleri inflamatuar yanıt ve eklem hasarı ağırlaştırmak. Bu nedenle, aşırı inflamatuar yanıt ın inhibisyonu ve bağışıklık toleransı ve bağışıklık dengesinin restorasyonu RA^{tedavisiiçin}anahtar dır^{3 ,4}.

iNKT hücreleri hem NK hücre li hem de T hücre fonksiyonlarına ve özelliklerine sahiptir. iNKT hücreleri sınırlı TCR β-zincir repertuvarları⁵ ile farklı, değişmez T hücre reseptörü (TCR) α-zincir barındırır ve büyük histokompatibilite kompleksi (MHC) sınıf I molekülü CD1d tarafından sunulan glikolipid antijeni tanır. Mitsuo ve ark.⁶ RA dahil olmak üzere birçok otoimmün hastalıkta çok sayıda iNKT hücresi ve fonksiyonel defekt saptandı. Aurore ve ark.^7, iNKT hücrelerinin otoimmün toleransı korumada olumlu bir etkisi olduğunu ve iNKT hücrelerinin sayısı ve işlevi geri yüklendiğinde hastalığın hafiflediğini göstermiştir. Buna ek olarak, Miellot-Gafsou ve ark.⁸ iNKT hücrelerinin sadece hastalığı ortadan kılmış değil, aynı zamanda hastalığın ilerlemesini artırdığını bulundu. Bu çelişkili sonuçlar, iNKT hücrelerinin heterojen T hücreleri olduğunu ve farklı alt kümelerin işlevinin tersine çevrilebileceğini düşündürmektedir. RA bir klinik çalışmada, iNKT hücrelerinin sıklığı hastalık aktivitesi nin skoru ile ilişkili⁹. Sonuçlar ayrıca RA hastalarında iNKT sıklığının azaldığını, CD4⁺IFN-γ⁺ T hücre alt kümelerinin sayısının arttığını ve inflamatuar sitokinlerin IFN-γ ve TNF-α salgı düzeylerinin^10,11arttığını doğruladı. Buna ek olarak, Şerif ve ark.¹² tip 1 diyabet (T1D) araştırılmış ve inflamatuar sitokin IL-4 ekspresyonu upregulated iNKT hücrelerinin seçici infüzyon, bağışıklık toleransı muhafaza ve tip 1 diyabet gelişimini engelledi bulundu. Bu nedenle, spesifik iNKT hücrelerinin benimseyen infüzyonu veya iNKT hücrelerinin hedefli aktivasyonu RA hastalarında iNKT hücrelerinin düzeyini artırır, ra tedavisinde bir atılım olabilir.

Hücresel immünoterapi şu anda büyük ilgi ve yaygın kanser tedavisinde kullanılmaktadır. Ancak, iNKT hücreleri nadir, heterojen immünodüzenleyici hücrelerdir (toplam PBMC sayısının sadece %0.3’ü)¹³, bu da potansiyel klinik uygulamaları sınırlar. Bu hücreler esas olarak üç alt popülasyona ayrılır: 1) promiyelositik lösemi çinko-parmak proteini (PLZF) ve T-box transkripsiyon faktörü (T-bet) yüksek bir ekspresyona ya da iNKT1 hücreleri; 2) PLZF ve GATA bağlayıcı protein 3 (GATA3) ara ekspresyonu ile iNKT2 hücreleri; 3) PLZF ve retinoid ile ilgili yetim nükleer reseptör düşük ekspresyonu ile iNKT17 hücreleri (ROR)-γt bu salgıif IFN-γ, IL-4, ve IL-17¹⁴. Aktive iNKT hücreleri th1 salgılar, Th2, ve Th17 benzeri sitokinler, hangi iNKT hücrelerinin farklı immünomodülatör etkilerini belirlemek¹⁵. iNKT hücrelerinin çeşitli alt popülasyonlarının spesifik aktivasyonunun immünomodülatör ve immünoterapötik etkileri farklıdır. Bu nedenle, vücudun bağışıklık yanıtını düzenleyen anti-inflamatuar fonksiyonlar ile iNKT hücrelerinin belirli fenotiplerin seçimi (özellikle iNKT2) RA bağışıklık dengesizliği ve bağışıklık bozuklukları düzeltebilirsiniz.

İdeal bir hayvan modelinin oluşturulması RA patogenezinin tedavisi ve incelenmesi açısından büyük önem eve sahiptir. Şu anda, en sık kullanılan ve olgun hayvan modelleri kollajen kaynaklı artrit dahil, adjuvan artrit, zimozan kaynaklı artrit, ve polisakkarit kaynaklı artrit^16–17. Ancak, tamamen insan RA tüm özelliklerini simüle edebilirsiniz hiçbir model yoktur. Tip II kollajen kaynaklı artrit (CIA) klasik artrit modelidir. CIA tip II kollajen spesifik monoklonal antikorlar ile farelerin aşılanması ile indüklenen, Bu hastalık modelinin antikor bağımlılığı yansıtan. Benurs ve ark. duyarlı fare suşlarında periferik simetrik poliartrit indükler glukoz-6-fosfat izopir (G6PI), sistemik bağışıklık yanıtı olan bir model tarif^18,19. Bu modelde, artrit gelişimi T hücrelerine bağlıdır, B hücreleri, ve doğuştan bağışıklık^18,19,20. Horikoshi^21, DBA/1 farelerinin G6PI polipeptid parçaları ile bağışıklanması sonucu ortaya çıkan RA modellerinin, CIA modellerine göre CD4⁺ T hücreleri ve sitokinler (yani IL-6 ve TNF-α) açısından insan RA’sına daha çok benzediğini buldu. TCR tanıma yerinde uyarıcı etkiyi artırmak için, Ra fare modelini oluşturmak için DBA/1 fareleri aşılamak için G6PI’nin (hGPI325-339 ve hGPI469-483) karışık polipeptit parçaları kullanıldı. HGPI325-339 ve hGPI469-483 I-A q-kısıtlı T hücre yanıtları için immündominant olduğu için bu yaklaşımın başarı oranı yüksek olabilir. Bu nedenle, bu model RA hastalarında CD4⁺ T hücrelerinin aşırı çoğalmasını ve iNKT hücre defektlerini simüle edebilir²². RA immünpatolojisinin temel araştırmaları daha derinlemesine araştırmamızın temelini attı.