Una batería de pruebas computarizadas para el estudio de efectos farmacodinámicos en el sistema nervioso Central de los fármacos colinérgicos en fase temprana desarrollo de fármacos
Summary
Usa una batería computarizada validada de pruebas neuropsicológicas y neurofisiológicas para el estudio de efectos farmacodinámicos en el sistema nervioso central de drogas desarrollados recientemente en el desarrollo de la fase temprana. Para demostrar la batería, se describen los efectos agudos de la mecamilamina y la reversión de estos efectos por dos fármacos agonistas.
Abstract
Investigación de efectos farmacodinámicos en una fase temprana de la investigación de drogas sistema nervioso central (SNC) puede proporcionar información valiosa para el desarrollo de nuevos compuestos. Una batería de pruebas neuropsicológicas y neurofisiológicas informatizada y completamente validada ha demostrado ser sensible para detectar los efectos inducidos por la droga de varios compuestos nuevos y existentes. La batería de pruebas cubre los dominios principales de CNS, que han demostrado para responder a los efectos de la droga y pueden administrarse repetidamente después de la administración de drogas para caracterizar el perfil de concentración efecto de una droga.
Las pruebas estándar de la batería son movimientos oculares sacádicos, del movimiento de ojo lisos de la búsqueda, la escala analógica visual (VAS) de Bowdle, Bond y VAS de Lader, balanceo del cuerpo, seguimiento adaptable, aprendizaje verbal visual y electroencefalografía cuantitativa (qEEG). Sin embargo, la batería es muy adaptable en la naturaleza, lo que significa que puede ser compuesta y ajustado con las pruebas para investigar las clases de fármacos específicos, o receptores específicos incluso.
Mostrando efectos de los fármacos colinérgicos nuevo diseñados para tener un resultado pro-cognitivo ha sido difícil. El modelo de desafío farmacológico es una herramienta para la primera prueba de Farmacología. Aquí, un fármaco comercializado se utiliza para inducir síntomas de enfermedad como temporales y reversibles en sujetos sanos, mediante un mecanismo farmacológico relacionadas con la enfermedad que es objeto como indicación para el compuesto nuevo. La batería de pruebas se implementó para investigar el potencial de la mecamilamina del antagonista del receptor nicotínico para ser utilizado como un modelo de desafío para la disfunción colinérgica, como se ve en enfermedades neurodegenerativas.
Un empeoramiento de las puntuaciones de una manera dosis dependiente en la prueba de aprendizaje verbal visual (VVLT; una prueba de habilidades de aprendizaje y la memoria) y la prueba de seguimiento adaptable (una medida de control visuomotor y excitación), en particular, demostró que la batería es sensible para mostrar el efecto farmacodinámico agudo después de la administración de fármacos anticolinérgicos.
Introduction
Con la esperanza de vida humana en constante aumento durante el último siglo la prevalencia e incidencia de las enfermedades del cerebro del envejecimiento, tales como demencia y otros procesos neurodegenerativos, crecen también. En paralelo, por lo tanto está ampliando el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de estas enfermedades. Sin embargo, muchos nuevos fármacos destinados a ser activos en el SNC no llegan al mercado debido a la falta de efectos centrales o efectos secundarios no deseados en las fases posteriores de desarrollo de drogas1. En fase tradicional 1 estudios los objetivos son obtener información sobre la farmacocinética, es decir, el efecto que el cuerpo humano tiene sobre el medicamento (por ejemplo por metabolización), así como de seguridad y tolerabilidad de la droga nueva. Prueba temprana del efecto farmacodinámico (el efecto que la droga tiene en el cuerpo), sin embargo, puede ser incluso más importante en las decisiones sobre el avance en el desarrollo clínico de un nuevo compuesto y puede ayudar a evitar decisiones erróneas con consecuencias en el más adelante fases del desarrollo del proceso2.
En las últimas dos décadas, el centro para investigación de drogas humana (CHDR) ha desarrollado una batería de pruebas computarizadas de medidas neuropsicológicas y neurofisiológicas sensibles a los efectos del CNS de drogas. Esta batería de pruebas se utiliza varias veces durante el día para medir efectos farmacodinámicos de un compuesto nuevo. Tal modo proporciona evidencia de la capacidad del medicamento para tener el efecto deseado, para penetrar la barrera hematoencefálica y entrar en el cerebro, o la falta de ella3. También, los resultados de la batería podrían proporcionar información sobre el mecanismo de acción de un compuesto como las pruebas individuales corresponden a dominios específicos de CNS drogas sensibles. Por ejemplo, si se observan efectos de la nueva droga en el laberinto de aprendizaje de prueba, que es una prueba de memoria de trabajo visoespacial, esto podría indicar que el fármaco actúa sobre receptores en partes del cerebro involucrada en la memoria de trabajo visoespacial. Además, la batería se utiliza para detectar los efectos secundarios del CNS para compuestos que no están diseñados para trabajar en el SNC, y donde la activación del CNS debe descartarse.
La batería se compone de un gran número de pruebas cognitivas y neurofisiológicas, que han demostrado ser sensibles a detectar efectos farmacodinámicos de CNS drogas activas3,4,5,6. La batería core consta de seis dominios neuropsicológicos: funcionamiento ejecutivo, atención, memoria, funcionamiento visuomotor o coordinación, motricidad y efectos subjetivos de la droga. Las pruebas principales son: ojo sacádicos movimiento7, búsqueda lisa ojo movimiento8, el Bowdle VAS9, el bonos y Lader VAS10, balanceo de cuerpo, seguimiento adaptable11, aprendizaje verbal visual12y cuantitativo, que cubrir los principales dominios cognitivos y neurofisiológicos mencionados anteriormente. Estas pruebas han demostrado ser capaces de medir los cambios en las funciones del CNS como resultado de la administración de varios tipos y clases de fármacos (véase abajo). La batería puede administrarse repetidamente (hasta 12 veces después de la administración de la droga) debido al tiempo de administración total de 30 min, que es esencial para caracterizar el perfil de concentración efecto de una droga. La batería puede ser ampliada y ajustada con diferentes pruebas para investigar las clases de fármacos específicos o receptores específicos aún. La batería de test ha sido validada en una amplia gama de fármacos que actúan sobre diferentes sistemas CNS (p. ej., benzodiazepinas, antipsicóticos, etanol y cannabis12,13,14,15 ,16,17,18,19,20,21) para ser capaces de demostrar de manera fiable efectos CNS relacionados con las drogas.
Mientras que otro computarizado prueba baterías existen (descrito por ejemplo en Egerhazi et al. 22 y Underwood et al. 23) y son ampliamente utilizados en los ensayos clínicos, la batería de pruebas descrita en este documento se destaca ya que no sólo incluye pruebas neuropsicológicas como la VVLT y la caña, pero también mediciones neurofisiológicas (p. ej., EEG, movimientos oculares las pruebas), así la combinación de diferentes aspectos del cerebro en funcionamiento en una prueba de batería y que mejor refleja la naturaleza multimodal de la conducta cognitiva. Además, como la batería es computarizada, los resultados son generados electrónicamente. Esto resulta en valores de resultado que son los mismos cuando se utiliza en diferentes estudios por el personal de investigación, permitiendo para la estandarización de resultados, así como los valores que son menos propenso a errores en comparación con el marcador a mano. Los archivos de resultado pueden cargarse fácilmente en los sistemas de bases de datos electrónicas y pueden usarse para generar informes provisionales de los efectos farmacodinámicos de nuevos medicamentos dentro de un día.
Hay al menos una clase de medicamentos donde la prueba temprana del efecto farmacológico en el cerebro ha sido difícil; los fármacos colinérgicos (pro). La acetilcolina es uno de los principales neurotransmisores del SNC y se ha demostrado que juega un papel fundamental en la cognición, específicamente en procesos como el aprendizaje y la memoria24,25. En consecuencia, la disfunción colinérgica está indicada para subyacen procesos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer26. Nuevos compuestos diseñados para mejorar el funcionamiento cognitivo, como los agonistas específicos de receptores muscarínicos y nicotínicos, entrando en los estudios clínicos.
Como los estudios de fase temprana generalmente se realizan en sujetos sanos, a menudo jóvenes que realizan cognitivamente en un nivel normal, es difícil estudiar o incluso mostrar prueba del efecto farmacodinámico de un nuevo medicamento diseñado para tratar el deterioro cognitivo en pacientes con una enfermedad de el cerebro.
Nuestro grupo ha desarrollado una herramienta que puede utilizarse para demostrar la prueba principios de la farmacología de una droga nueva: el modelo de desafío farmacológico. Se utiliza un fármaco ya aprobado y comercializado para inducir síntomas de enfermedad como temporales y reversibles en sujetos sanos, mediante un mecanismo farmacológico relacionadas con la enfermedad que es objeto como indicación para el compuesto nuevo. En la mayoría de los casos, este efecto es un efecto secundario indeseado de la droga, resultando de la activación de receptores en una ubicación diferente en el cuerpo humano comparado con el sitio donde la droga se piensa para trabajar. Por ejemplo, la escopolamina de antagonista del receptor muscarínico de la acetilcolina se utiliza para el tratamiento de las náuseas y vómitos debidos a enfermedad de movimiento. Los efectos secundarios resultantes de antagonizar los receptores muscarínicos de la acetilcolina en el cerebro son los efectos anti-cognitivos tales como la reducción de la atención y la memoria que se asemeja a los déficits en la enfermedad de Alzheimer27.
Puesto que la escopolamina se utiliza como un modelo de desafío muscarínico para inducir como Alzheimer, aún temporal, efecto cognitivo en sujetos sanos27, CHDR ha desarrollado y validado un modelo de desafío farmacológicos con mecamilamina. Mecamilamina es un acetilcolina nicotínicos no competitivo del receptor antagonista28 que resulta en disfunción colinérgica, es decir, déficits cognitivos transitorios, en varones jóvenes sanos29,30.
Lo anterior mencionado batería computarizada se ha utilizado para investigar el potencial de los niveles de dosis diferentes de mecamilamina para mostrar efectos sobre las pruebas neurofisiológicas y cognitivas. La expectativa era que con el aumento de dosis, los efectos en las diferentes pruebas también aumentaría. Posteriormente estos efectos estaban relacionados con las concentraciones plasmáticas de la droga, resultando en la relación (farmacocinéticos-farmacodinámicos) de efectos de concentración de plasma de mecamilamina29.
Las pruebas incorporadas en el diseño de este estudio fueron seleccionadas en base a los efectos previstos de la literatura y el mecanismo farmacológico de acción de la mecamilamina sobre los receptores nicotínicos:
Prueba de seguimiento de la adaptación:
Esta es una tarea de seguimiento de la búsqueda, para la medición de coordinación visuomotor y atención sostenida. Un círculo de dimensiones conocidas se mueve aleatoriamente sobre una pantalla. El sujeto debe tratar de mantener un punto dentro del círculo móvil accionando una palanca de mando. Si este esfuerzo tiene éxito, aumenta la velocidad del círculo móvil. Por el contrario, la velocidad disminuye si el tema de prueba no puede mantener el punto dentro del círculo. En contraste con métodos de rastreo no adaptables, esto conduce a un desafío constante y adaptado individualmente durante todo el procedimiento. El examen de seguimiento adaptativo utilizado fue desarrollado por Hobbs & Strutt, según especificaciones de Borland y Nicholson11.
Búsqueda lisa y pruebas de movimiento de ojo sacádicos:
El uso de un equipo para medición de movimientos de ojo sacádicos y de seguimiento suave fue descrito originalmente por Baloh et al. 7y para la búsqueda lisa por Bittencourt et al. 8y ha sido ampliamente validado en CHDR por Van Steveninck et al. 19 , 20 , 21 el tema es necesaria para seguir una fuente de luz con los ojos, que se mueve horizontalmente en la pantalla a 58 cm de distancia. La fuente de luz se mueve continuamente para la medición de la búsqueda suave y saltos de lado a lado para medición de movimientos de ojo sacádicos.
VASs:
Evaluación de los sentimientos subjetivos del estado de alerta, estado de ánimo y calma se realizó mediante un conjunto de 16 líneas analógicas visuales según Norris (1971) y Bond y Lader10. Partituras analógicas visuales dependen de la capacidad de sujetos para semi-cuantificar un estado subjetivo. Líneas analógicas visuales consisten en segmentos de línea de 10 cm. El tema se presenta con 16 líneas, 1 a la vez, en la pantalla del ordenador. En los dos extremos de la línea, oposición a dos palabras que representan Estados de ánimo (p. ej., feliz – triste, tenso-relajado) se presentan. Temas ponen una marca en un punto en la línea que mejor representa su estado subjetivo correspondiente a la condición de prueba. El resultado es una distancia (m) calculada a partir de la marca en la línea.
Balanceo de cuerpo:
Una cadena que se origina de un potenciómetro, que está incorporado en el equipo de batería de pruebas, se utiliza para medir estabilidad postural en un solo plano, mientras que el tema se encuentra todavía con los ojos cerrados (descrito en de Haas et al. 12).
VVLT:
La VVLT es una prueba de aprendizaje y la memoria la palabra, que se describe con más detalle en de Haas et al. 12 temas se presentan con una serie de 30 palabras, uno por uno en la pantalla del ordenador. Las palabras necesitan ser pronunciado y recordado. Hay tres pruebas de memoria inmediata, uno retrasado ensayo de recuerdo libre (es decir, sin la presentación de las palabras después de aproximadamente 20 minutos) y un ensayo de reconocimiento.
Fármaco-EEG:
De fármaco-EEG estándar, los electrodos se limitan a los cables de corte sagital medio (Fz, Cz, Pz y Oz), dos electrodos para el registro de movimientos oculares (canthi externo) y un electrodo de tierra situado 2 cm por encima de la nasion. Cambios en la amplitud de las siguientes bandas de frecuencia son cuantificados por análisis de espectro (es decir, transformación de Fourier rápida): ß-banda (13.5-35 Hz), γ-banda (35-48,9 Hz), α-banda (7.5 13.5 Hz) y θ- y δ-bandas (7,5 Hz o menos).
Protocol
Representative Results
Discussion
Prueba de efecto farmacodinámico es clave en el desarrollo de fármacos de fase temprana, como garantiza el paso siguiente de la introducción de un nuevo medicamento en un mayor número de pacientes34. En el caso de fármacos desarrollados para ser activos en el SNC es especialmente importante mostrar los efectos que indican la penetración de la barrera blood – brain35. Aunque una punción lumbar después de que un tema ha recibido la droga es a menudo elegida como un proxy para la penetración de la barrera blood – brain, es una técnica invasiva y onerosa y por otra parte, la presencia de la droga en el líquido cefalorraquídeo (LCR) no es igual a activación de la droga atando a sus destinos en el cerebro.
Fase I estudios tradicionalmente son estudios de gran cantidad de datos, con múltiples series de cuotas en estrecha sucesión, para caracterizar el perfil farmacocinético y farmacodinámico de un nuevo medicamento. Medicamentos que funcionan en el SNC son que puedan afectar a más de un dominio neuropsicológico y neurofisiológico, como diversos receptores a menudo no se encuentran sólo en una región del cerebro individual. Los principales implicados en la cognición los receptores nicotínicos se encuentran en el prefrontal, el motor y cortezas entorrinal y con menor densidad, en la corteza cingulada y temporal corteza, tálamo y ganglios basales36. Además, una región del cerebro solo a menudo está conectada a múltiples otros cerebro regiones37.
Por lo tanto, la base de la batería de test computarizado consta de un conjunto de pruebas sensibles, de los cuales puede modificarse la composición (es decir, las pruebas pueden añadir o quitar de la batería) basado en los efectos esperados del CNS, para maximizar la probabilidad de resultados positivos. Esta flexibilidad permite la batería adecuada para su uso en estudios con distintos tipos de drogas, sino también en diferentes poblaciones. Por ejemplo, en un estudio de investigación de un nuevo medicamento en un pequeño grupo de 24 pacientes con la enfermedad de Huntington (un trastorno del movimiento neurodegenerativas), la batería core fue actualizada para incluir una prueba de habilidad motor fina (el finger tapping test, donde en 5 consecutivos ensayos de 10 s cada uno, la barra espaciadora necesita taladrarse con el dedo índice de la mano dominante lo antes posible), como una de las características de la enfermedad de Huntington son alteraciones en la habilidad de motor fina38. Medición de la motricidad fina no está incluido en la batería central, pero es de importancia para el estudio de posibles cambios en el motor en funcionamiento en la enfermedad de Huntington. Sin embargo, las pruebas de núcleo han permanecido bastante estables con el tiempo, que indica la sensibilidad de la batería para los efectos de un gran número de fármacos.
El número de pruebas de la batería debe mantenerse conciso para permitir múltiples pruebas siguientes FDA, donde deben planificarse sesiones de prueba tal que el (presunto) perfil farmacocinético de un fármaco es seguido de cerca. Se generará información sobre efecto farmacodinámico coincidiendo con procesos farmacocinéticos tales como absorción, pico de concentración y eliminación de la droga, información que puede combinarse en un modelo farmacocinético-farmacodinámico, que fue también desarrolló el protocolo descrito en este documento29.
En algunos casos, el mecanismo exacto de acción de un compuesto en fase de investigación no es entiende todavía completamente de los estudios en animales. Durante las últimas dos décadas se han utilizado las pruebas de la base de la batería computarizada para caracterizar el perfil de los efectos de un gran número de diferentes fármacos en fase de investigación pero también registradas desde que se conoce el mecanismo de acción. Esto ha resultado en una base de datos de perfiles específicos de drogas, donde diferentes medicamentos con el mismo mecanismo de acción, perfiles de batería de prueba comparables se observan3. Esto permite que el perfil de un nuevo fármaco frente a los perfiles de compuestos de los cuales se conoce el mecanismo de acción, y si se encuentra una semejanza esto podría dar a conocer el mecanismo de acción del compuesto en fase de investigación. El hecho de que perfiles de prueba comparables han sido identificados por diferentes compuestos con un mecanismo similar de acción proporciona prueba fuerte para la sensibilidad de las pruebas de la base de la batería de pruebas para efectos de la droga del CNS.
La posibilidad de repetición en un período corto de tiempo después de la administración de drogas es vital para el éxito de una batería como la batería computarizada descrita en este documento. El SNC sin embargo está influenciado por factores endógenos y exógenos, alterando prueba de rendimiento39 de un tema. Esto destaca la importancia de la normalización de las condiciones del medio de prueba, junto con otros factores específicos del tema. Las condiciones exactas que se mantendrán durante la ejecución de las pruebas deben ser especificadas en el protocolo del estudio y confirmó uniformemente en todas las materias durante todo el estudio. La iluminación y la temperatura deben mantenerse constante durante el periodo de prueba y la cantidad de distracción (ruidos, varias personas en la sala durante la prueba, etc.) debe mantenerse al mínimo. Otros factores que pueden controlarse son ciertos aspectos del estilo de vida de los sujetos, tales como ritmo diurno, descanso y fatiga, la ingesta de cierto tipo de alimentos y bebidas y el uso de sustancias psicoactivas.
Además, es un hecho conocido que los resultados de la prueba neuropsicológica pueden ser influenciados por práctica o aprendizaje efectos40, especialmente memoria exámenes como historia y palabra lista aprendizaje41 (p. ej., prueba VVLT). Por lo tanto, atención específica debe de asignarse al número de sesiones de entrenamiento y ejecución de la prueba.
Otro estandarizado, las baterías de test informatizados han sido desarrolladas y son ampliamente utilizadas en el desarrollo de drogas, con los que se describen en Egerhazi et al. 22 y Underwood et al. 23 entre los más utilizados en los ensayos clínicos. Como se mencionó antes, la batería de test automatizado descrito en el documento actual es diferente de estos sistemas que también incluye medidas de evaluaciones neurofisiológicas (p. ej., pupilometría, movimiento del ojo, EEG) por medio de complementos fácil en el sistema informático, además de las más tradicionales pruebas neuropsicológicas como el test de n-back (descrito en Alvarez-Jiménez et al. 29). los sistemas de otros sin embargo son ordenadores portátiles, que hace pruebas en múltiples sitios factibles. Actualmente la instalación de la batería de test computarizado desarrollada por CHDR no es adecuada para el fácil transporte entre sitios. Una versión más portable (es decir, ordenador portátil) ha sido diseñada y actualmente está siendo validada. Esto permite para probar en ensayos clínicos multicéntricos y posiblemente incluso en el hogar de, por ejemplo, pacientes que no pueden visitar a la investigación Instituto debido a problemas de movilidad.
La batería automatizada es una batería flexible, en el sentido de que otras pruebas neuropsicológicas o fisiológicos que han demostrado ser sensibles a los efectos de la droga del CNS pueden ser incorporados en el sistema. Eventos relacionados con potenciales (ERP)42 son un ejemplo reciente de este proceso: ERPs están ganando interés en la investigación clínica y está creciendo la demanda de la inclusión de pruebas de medición de diferentes ERPs en los ensayos clínicos. Se está realizando la validación continua de ERPs para ejecución en la batería de test informatizados en CHDR.
En Resumen, la batería de test estandarizados, informatizados de evaluaciones neuropsicológicas y neurofisiológicas descritas en este documento está diseñada para investigar los efectos farmacodinámicos de la droga activa CNS en desarrollo de fármacos de la fase temprana. Las pruebas de base han mostrado fiable y en varias ocasiones a ser sensibles a los efectos del CNS, que indica la penetración de la barrera hematoencefálica y la activación farmacológica de sitios de destino en el SNC.
Divulgaciones
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Los autores no tienen ninguna agradecimientos.
Materials
| NeuroCart general computer hardware | |||
| Amplicon Impact E70 (=computer) | |||
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| 24 inch widescreen | DELL | U2412M | for subject |
| PS2 Mouse | DELL | for subject | |
| PS2 Keyboard | DELL | for subject | |
| Photocamera | Canon | EOS 1100D | |
| EOS utility program | Canon | N.A. | photocamera software |
| 17 inch computer screen (research assistant) | DELL | 1708FP monitor | for research assistant |
| USB keyboard (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| USB mouse (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NeuroCart general computer software | |||
| Windows 7 or higher | Microsoft | ||
| E-prime 2.0 | Psychology Software Tools, Inc. (PST) | N.A. | every test has a custom, internally validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes hardware | |||
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | amplifier for EEG electrodes |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | part of the 15LT ampyfier |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | input box for electrodes |
| Electrode Impedance Meter | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | F-EZM5 | |
| A/ D converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | 1401 Mk1 and Mk2 | |
| Gold electrodes | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | Fx-E5GH | EEG electrodes |
| Ambu ECG electrodes | BlueSensor | N-OO-s/25 | Eye electrodes |
| EC2 cream | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | electrode cream |
| Nuprep | Weaver and Company | N.A. | Skin prep gel |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes software | |||
| Grass link 15 software | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | |
| Spike 2 | Cambridge Electronic Design Limited | N.A. | every test has a custom, validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Adaptive tracking materials (hard and software) | |||
| Adaptive tracking joystick | Job Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft. | N.A. | custom built |
| TrackerUSB | Kevin Hobbs, CarbisDesign, UK | N.A. | Adaptive tracking software |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bodysway hardware | |||
| Posturograph | Sentech BV | Celesco SP2 -50 | |
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT |
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