بطارية اختبار محوسبة لدراسة تأثيرات ميكروبيولوجية على الجهاز العصبي المركزي المخدرات اتروبين في المرحلة المبكرة من تطوير العقاقير
Summary
يتم استخدام بطارية محوسبة المصادق عليها من الاختبارات العصبية النفسية والعصبية لدراسة تأثيرات ميكروبيولوجية على الجهاز العصبي المركزي من المخدرات وضعت حديثا في المرحلة المبكرة من تطور. وللتدليل على بطارية اختبار، موصوفة بالآثار الحادة ميكاميلاميني وعكس هذه الآثار قبل سنتين مؤثر المخدرات.
Abstract
تحقق تأثيرات ميكروبيولوجية المحتملة في مرحلة مبكرة من بحوث المخدرات الجهاز العصبي المركزي (CNS) يمكن أن توفر معلومات قيمة لمواصلة تطوير مركبات جديدة. بطارية محوسب ودقيق المصادق عليها من الاختبارات العصبية النفسية والعصبية قد ثبت أن تكون حساسة للكشف عن الآثار الناجمة عن المخدرات من المركبات الجديدة والقائمة متعددة. بطارية اختبار يغطي المجالات الجهاز العصبي المركزي الرئيسي، الذي أظهرت الاستجابة لآثار المخدرات ويمكن إدارته مرارا وتكرارا بعد إدارة المخدرات لتوصيف الشخصية تركيز-تأثير المخدرات.
الاختبارات القياسية في البطارية هي حركة العين ساككاديك، السعي لتحقيق سلاسة حركة العين، مقياس التناظرية البصرية بوودلي (VAS)، السندات و Lader خدمات القيمة المضافة، التأثير في الجسم، التكيف، التعلم اللفظي البصري، وتتبع كمية المخ (qEEG). بطارية اختبار غير التكيفية في الطبيعة، يعني أنها يمكن أن تتألف وتعديلها مع الاختبارات يصلح للتحقيق في فئات محددة من المخدرات، أو مستقبلات محددة حتى.
تظهر آثار المخدرات اتروبين جديدة مصممة ليكون لها نتائج المحترفين المعرفي كان صعباً. نموذج التحدي الدوائية أداة لإثبات المبكر للصيدلة. هنا، يتم استخدام دواء يتم تسويقه للحث على أعراض المرض تشبه مؤقتة وعكسها في مواضيع صحية، عبر إليه دوائية المتعلقة بهذا المرض التي استهدفت كإشارة للمجمع الجديد. ونفذ بطارية اختبار للتحقيق في إمكانية ميكاميلاميني خصم مستقبلات النيكوتين لاستخدامها كنموذج تحدي لخلل اتروبين، كما رأينا في اضطرابات الأعصاب.
تفاقم العشرات بطريقة تعتمد جرعة على التعلم اللفظي البصرية (ففلت؛ واختبار لقدرات التعلم والذاكرة) والاختبار تتبع التكيفية (مقياس للتحكم فيسوموتور والاستثارة)، على وجه الخصوص، أظهرت أن بطارية اختبار حساس لعرض التأثير ميكروبيولوجية الحاد بعد الإدارة اتروبين لمكافحة المخدرات.
Introduction
كما تتزايد باطراد على مدى القرن الماضي وانتشار الإصابة بأمراض المخ الشيخوخة، مثل الخرف وغيرها من عمليات الأعصاب، تنمو مع البشرية العمر المتوقع. في موازاة ذلك، ولتوسيع نطاق استحداث أدوية جديدة لعلاج هذه الأمراض. ومع ذلك، تفشل العديد من العقاقير الجديدة التي تهدف إلى أن تكون نشطة في الجهاز العصبي المركزي للوصول إلى السوق نظراً لعدم وجود آثار المركزية أو الآثار الجانبية غير المرغوب فيها في مراحل لاحقة من المخدرات التنمية1. في المرحلة التقليدية هي الدراسات 1 الأهداف للحصول على معلومات بشأن الدوائية، فتفيد بأن جسم الإنسان على المخدرات (على سبيل المثال بواسطة التاييض)، فضلا عن السلامة وقابلية التحمل للدواء الجديد. أوائل دليلاً على تأثير ميكروبيولوجية (أثر المخدرات على الجسم)، ومع ذلك، قد تكون أكثر أهمية في القرارات المتعلقة بالمضي قدما في تطوير مجمع جديد السريرية وقد تساعد على تجنب القرارات الخاطئة مع العواقب في وقت لاحق مراحل عملية التنمية2.
في العقدين الماضيين، والمركز لبحوث المخدرات البشرية (تشدر) وضعت بطارية اختبار محوسبة للقياسات العصبية والعصبية الحساسة لتأثيرات الجهاز العصبي المركزي للمخدرات. يتم استخدام هذه البطارية اختبار مرارا وتكرارا على مدار اليوم لقياس تأثيرات ميكروبيولوجية مجمع جديد. يوفر بذلك دليل على قدرة هذا العقار على الأثر المنشود، اختراق حاجز الدم في الدماغ، وأدخل في الدماغ، أو عدمه3. أيضا، نتائج اختبار البطارية يمكن تقديم معلومات عن إليه العمل المركب حسب الاختبارات الفردية تتوافق مع مجالات محددة CNS المراعية للمخدرات. على سبيل المثال، إذا كان ينظر إلى آثار المخدرات الجديدة في متاهة التعلم اختبار، واختبار للذاكرة العاملة visuospatial، قد يشير هذا إلى أن المخدرات يعمل على مستقبلات في أجزاء من المخ المشاركة في الذاكرة العاملة فيسوسباتيال. وبالإضافة إلى ذلك، يتم استخدام بطارية اختبار للشاشة للجهاز العصبي المركزي والآثار الجانبية للمركبات التي لم تصمم للعمل في الجهاز العصبي المركزي والتي يحتاج فيها تنشيط الجهاز العصبي المركزي استبعاد.
بطارية اختبار تتكون من عدد كبير من الاختبارات المعرفية والعصبية، التي ثبت أن تكون حساسة للكشف عن تأثيرات ميكروبيولوجية للجهاز العصبي المركزي المخدرات النشط3،4،،من56. بطارية اختبار الأساسية تضم ستة مجالات العصبية: الأداء التنفيذي الانتباه، الذاكرة، أداء فيسوموتور أو التنسيق، المهارات الحركية وآثار المخدرات ذاتية. الاختبارات الأساسية: حركة العين ساككاديك7والسعي نحو سلس العين حركة8، “فاس بوودلي”9، السندات و Lader خدمات القيمة المضافة10، التأثير في الجسم، وتتبع التكيفية11، التعلم اللفظي البصري12و qEEG، التي وتغطي المجالات المعرفية والعصبية الرئيسية المذكورة سابقا. وقد أظهرت هذه الاختبارات لتكون قادرة على قياس التغيرات في وظائف الجهاز العصبي المركزي نتيجة للإدارة عدة أنواع وفئات من الأدوية (انظر أدناه). يمكن أن تدار البطارية مرارا وتكرارا (تصل إلى 12 مرة وبعد إدارة المخدرات) بسبب الوقت الإدارة مجموع 30 دقيقة، هو أمر أساسي لتميز الشخصية تركيز-تأثير المخدرات. ويمكن توسيع البطارية اختبار وتعديلها مع اختبارات مختلفة تناسب للتحقيق في فئات محددة من المخدرات، أو مستقبلات محددة حتى. وقد تم التحقق من صحة اختبار البطارية في مجموعة واسعة من الأدوية التي تعمل على أنظمة مختلفة من الجهاز العصبي المركزي (مثل البنزوديازيبينات، أنتيبسيتشوتيكس، الإيثانول، والقنب12،،من1314،15 ،16،17،،من1819،،من2021) لتكون قادرة على إثبات موثوق بها ذات الصلة بالمخدرات آثار الجهاز العصبي المركزي.
بينما الآخر محوسب اختبار البطاريات موجودة (رد على سبيل المثال في اجيرهازي et al. 22 وقنديل et al. 23)، وعلى نطاق واسع تستخدم في التجارب السريرية، بطارية الاختبار المبينة في هذه الورقة التي تبرز كما أنها لا تشمل فقط الاختبارات العصبية مثل ففلت وفاس، ولكن أيضا قياسات العصبية (مثل EEG، حركة العين اختبارات)، وبذلك يجمع بين الجوانب المختلفة للدماغ يعمل ببطارية اختبار واحد، وأفضل مما يعكس طبيعة السلوك المعرفي المتعدد الوسائط. وعلاوة على ذلك، كما هو المحوسبة بطارية اختبار، يتم إنشاء نتائج الاختبار إلكترونيا. هذه النتائج في قيم النتيجة هي نفسها عند استخدامه في مختلف الدراسات البحثية المختلفة من الموظفين، مما يسمح لتوحيد النتائج، فضلا عن القيم التي هي أقل عرضه للخطأ مقارنة بسجل باليد. ملفات نتائج يمكن تحميلها بسهولة في أنظمة قواعد البيانات الإلكترونية، ويمكن استخدامها لتوليد تقارير مؤقتة من تأثيرات ميكروبيولوجية أدوية جديدة خلال يوم واحد.
وهناك فئة واحدة على الأقل للمخدرات حيث تم إثبات المبكر للتأثير الدوائي في الدماغ أمرا صعباً؛ المخدرات اتروبين (برو). أستيل من العصبية الرئيسية للجهاز العصبي المركزي وقد ثبت أن تلعب دوراً أساسيا في الإدراك، على وجه التحديد في عمليات مثل التعلم والذاكرة24،25. ونتيجة لذلك، يتم الإشارة إلى الخلل اتروبين تكمن وراء عمليات الأعصاب مثل مرض الزهايمر26. مركبات جديدة تهدف إلى تعزيز الأداء المعرفي، مثل المستقبلات المسكارينيه والنيكوتين يضع محددة، ندخل الآن الدراسات السريرية.
عادة ما يتم تنفيذ دراسات المرحلة المبكرة في مواضيع صحية، وغالباً من الشباب الذين يؤدون يخرجهم المستوى عادي، أنه من الصعب للدراسة أو حتى تظهر دليلاً على تأثير ميكروبيولوجية مخدرات جديدة تهدف إلى معالجة التدهور المعرفي في المرضى الذين يعانون من مرض الدماغ.
ولذلك وضعت مجموعتنا أداة يمكن استخدامها لإثبات إثبات المبكر للصيدلة دواء جديد: نموذج التحدي الدوائي. يتم استخدام المخدرات تمت الموافقة عليها بالفعل ويجري تسويقها للحث على أعراض المرض تشبه مؤقتة وعكسها في مواضيع صحية، عبر إليه دوائية المتعلقة بهذا المرض التي استهدفت كإشارة للمجمع الجديد. في معظم الحالات هذا التأثير هو آثار الجانبية غير المرغوب فيها المخدرات، الناتجة عن تنشيط مستقبلات في موقع مختلف في جسم الإنسان بالمقارنة مع الموقع حيث المخدرات يهدف إلى العمل. على سبيل المثال، يستخدم لعلاج الغثيان والقيء بسبب دوار الحركة سكوبولامين خصم مستقبلات أستيل المسكارينيه. الآثار الجانبية الناجمة عن استعداء مستقبلات أستيل المسكارينيه في الدماغ هي الآثار المضادة المعرفي مثل انخفاض الانتباه والذاكرة يشبه العجز ينظر في مرض الزهايمر27.
حيث يتم استخدام سكوبولامين كنموذج تحدي أستيل المسكارينيه لحمل مثل مرض الزهايمر، ومؤقتة حتى الآن، وضعت الأثر المعرفي في مواضيع صحية27، تشدر والتحقق من صحة نموذج تحدي دوائية مع ميكاميلاميني. ميكاميلاميني هو أستيل النيكوتين غير تنافسية مستقبلات خصم28 الذي يؤدي إلى اختلال وظيفي اتروبين، أي، العجز المعرفي عابرة، في صحة الشباب الذكور29،30.
ما ورد أعلاه المذكورة قد استخدمت بطارية اختبار المحوسبة للتحقيق في إمكانية مستويات الجرعات المختلفة من ميكاميلاميني لإظهار الآثار على الاختبارات العصبية والمعرفية. كان من المتوقع أنه مع زيادة الجرعة، ستزيد أيضا آثار على الاختبارات المختلفة. في وقت لاحق هذه الآثار كانت تتصل بتركيزات البلازما المخدرات، أسفر عن آثار تركيز البلازما (الحرائك الدوائية ميكروبيولوجية) علاقة ميكاميلاميني29.
تم اختيار الاختبارات أدرجت في تصميم هذه الدراسة استناداً إلى الآثار المتوقعة معروفة من الأدب، وآلية عمل ميكاميلاميني على مستقبلات النيكوتين الدوائية:
اختبار تتبع التكيف:
هذه مهمة السعي إلى تتبع، لقياس التنسيق فيسوموتور وعناية مستمرة. دائرة الأبعاد المعروفة يتحرك عشوائياً حول شاشة. يجب أن يحاول هذا الموضوع تبقى نقطة داخل الدائرة تتحرك بالتشغيل جويستيك. في حالة نجاح هذا الجهد، تزيد من سرعة دائرة تتحرك. على العكس من ذلك، يتناقص السرعة إذا كان اختبار هذا الموضوع لا يمكن الحفاظ على نقطة داخل الدائرة. وعلى النقيض من أساليب تتبع غير التكيفية، وهذا يؤدي إلى تحدي المستمر وتكييف فردي طوال فترة الإجراءات. وقد وضعته اختبار تتبع التكيف المستخدمة هوبز & وستروت، وفقا لمواصفات بورلاند ونيكولسون11.
السعي نحو سلس واختبارات حركة العين ساككاديك:
استخدام جهاز كمبيوتر لقياس حركات العين ساككاديك والسعي نحو سلس ووصفت أصلاً بباله et al. 7، والسعي نحو سلس قبل بيتينكور et al. 8، وقد صودق على نطاق واسع في تشدر حسب ستيفينينك فإن et al. 19 , 20 , 21 الموضوع مطلوب لتتبع مصدر ضوء مع العينين، الذي يتحرك أفقياً على شاشة على مسافة 58 سم. مصدر الضوء يتحرك باستمرار لقياس تحقيق سلاسة ويقفز من جنبا إلى جنب لقياس حركات العين ساككاديك.
فاس:
أجرى تقييم ذاتي مشاعر اليقظة، والمزاج، والهدوء باستخدام مجموعة من خطوط التناظرية البصرية 16 كما وصفها نوريس (1971)، و السندات و Lader10. عشرات التناظرية البصرية تعتمد على قدرة المواضيع على التحديد الكمي لشبه دولة ذاتية. خطوط التناظرية بصرية تتكون من أجزاء الخط 10 سم. ويرد هذا الموضوع مع خطوط 16, 1 في كل مرة، على شاشة الكمبيوتر. اثنين من المعارضين للكلمات في طرفي الخط، تمثل الدول في الاعتبار (مثلاً، سعيد – حزين، متوترة – استرخاء) ترد. المواضيع وضع علامة على نقطة على السطر الذي يمثل أفضل دولته الذاتية المقابلة لحالة اختبار. والنتيجة على مسافة (مم) محسوبة من وضع علامة على الخط.
التأثير في الجسم:
يتم استخدام سلسلة منشؤها الجهد، التي أدمجت في الكمبيوتر بطارية اختبار، لقياس الاستقرار الوضعي في طائرة واحدة في حين يقف هذا الموضوع لا يزال مع عيون مغلقة (الموصوفة في دي هاس et al. 12).
ففلت:
ففلت كلمة التعلم والذاكرة اختبار، المبين بمزيد من التفصيل في دي هاس et al. 12 ترد المواضيع مع سلسلة من الكلمات 30، واحداً تلو الآخر على شاشة الكمبيوتر. العبارة تحتاج إلى وضوحاً وتذكرت. هناك ثلاث محاكمات الاستدعاء الفوري، أحد تأخير المحاكمة استدعاء الحرة (أي، دون عرض الكلمات بعد حوالي 20 دقيقة) ومحاكمة اعتراف.
دراسة معمقة من العقاقير-EEG:
لدراسة معمقة من العقاقير القياسية-التخطيط الدماغي، تقتصر أقطاب ليؤدي ميدساجيتال (Fz، و تشيكوسلوفاكيا، و الإصابات الرياضية و أوقية) وقطبين لتسجيل حركات العين (كانتي الخارجي)، وقطب أرض وضع سم 2 أعلاه ناسيون. التغيرات في السعة لنطاقات التردد التالي كمياً بتحليل الطيف (أي، تحويل فورييه السريع): ß-باند (13.5-35 هرتز) و γ-الفرقة (35-48.9 هرتز), α-باند (7.5-13.5 هرتز) و θ-وعصابات δ (7.5 هرتز أو أقل).
Protocol
Representative Results
Discussion
دليلاً على تأثير ميكروبيولوجية أساسي في تطوير العقاقير المرحلة المبكرة، فإنه يستحق أن الخطوة التالية لإدخال دواء جديد بإعداد أكبر من المرضى34. في حالة المخدرات وضعت لتكون نشطة في الجهاز العصبي المركزي من المهم خاصة لإظهار الآثار التي تشير إلى اختراق حاجز الدم في الدماغ35. على الرغم من أنه غالباً ما يتم اختيار ثقب قطني بعد تلقي موضوع المخدرات كوكيل لاختراق حاجز الدم في الدماغ، أسلوب الغازية ومرهقة، وعلاوة على ذلك، وجود المخدرات في السائل الدماغي النخاعي (CSF) لا يساوي التنشيط المخدرات ملزمة لأن الهدف (ق) في الدماغ.
المرحلة الأولى هي الدراسات عادة الدراسات البيانات الكثيفة، مع وجود مجموعات متعددة من التقييمات في خلافة الوثيق، لتحديد خصائص التشكيل الجانبي الحرائك الدوائية وميكروبيولوجية لدواء جديد. المخدرات التي تعمل في الجهاز العصبي المركزي من المحتمل أن تؤثر في أكثر من مجال العصبية و/أو العصبية، كما مستقبلات مختلفة غالباً ما لا تقع فقط في منطقة واحدة من الدماغ. مستقبلات النيكوتين الرئيسية المشاركة في الإدراك ويقع في بريفرونتال، السيارات، وكورتيسيس انتورهينال، ومع أقل كثافة، في سينجولاتي والزمنية القشرة والمهاد و ganglia القاعدية36. وبالإضافة إلى ذلك، غالباً ما منطقة الدماغ واحد متصل بمتعددة أخرى الدماغ مناطق37.
ولذلك، لب بطارية اختبار المحوسبة يتكون من مجموعة من الاختبارات الحساسة، التي يمكن تغيير التكوين (أياختبارات يمكن إضافتها أو إزالتها من البطارية) استناداً إلى آثار الجهاز العصبي المركزي المتوقعة، تعظيم فرص تحقيق نتائج إيجابية. وهذه المرونة تسمح البطارية لتكون مناسبة للاستخدام في دراسات مع أنواع مختلفة من المخدرات، ولكن أيضا في مختلف قطاعات السكان. على سبيل المثال، في دراسة التحقيق دواء جديد في مجموعة صغيرة من 24 مريضا بمرض هنتنغتون (اضطراب حركة الأعصاب)، تم تحديث بطارية اختبار الأساسية تشمل اختبار المهارات الحركية الدقيقة (الإصبع التنصت على الاختبار، حيث في 5 على التوالي محاكمات 10 ق كل، يحتاج مفتاح المسافة يمكن استغلالها بسبابة اليد المهيمنة، في أسرع وقت ممكن)، فضلا عن واحدة من السمات المميزة لمرض هنتنغتون الاضطرابات في المهارات الحركية الدقيقة38. قياس المهارات الحركية الدقيقة لا يتم تضمينه في بطارية اختبار الأساسية، ولكن من الأهمية لدراسة التغيرات المحتملة في المحركات التي تعمل في مرض هنتنغتون. ومع ذلك، الاختبارات الأساسية ظلت مستقرا إلى حد ما مع مرور الوقت، مشيراً إلى حساسية البطارية للآثار لعدد كبير من الأدوية.
ينبغي إبقاء العدد من الاختبارات في البطارية موجزة للسماح لإدارة المخدرات التالية اختبار متعددة، حيث ينبغي التخطيط لدورات الاختبار مثل أن التشكيل الجانبي (المفترضة) الحرائك الدوائية للمخدرات هو تابع عن كثب. وسيؤدي هذا في المعلومات بشأن أثر ميكروبيولوجية تزامنت مع عمليات الحرائك الدوائية مثل الاستيعاب، وتركيز الذروة، والقضاء على المخدرات، والمعلومات التي يمكن أن تكون جنبا إلى جنب في نموذج الحرائك الدوائية ميكروبيولوجية، الذي كان كما وضعت للبروتوكول، المذكورة في هذه الورقة29.
وفي بعض الحالات، الآلية الدقيقة لعمل مجمع للفحص لم يتم حتى الآن تماما فهم من الدراسات في الحيوانات. على مدى العقدين الماضيين قد استخدمت الاختبارات الأساسية من البطارية المحوسبة لتحديد خصائص التشكيل الجانبي للآثار لعدد كبير من مختلف المخدرات الفحص ولكن أيضا مسجلة من الذي يعرف إليه العمل. وادي هذا في قاعدة بيانات ملفات تعريف محددة المخدرات، حيث للعقاقير المختلفة مع نفس إليه العمل، يلاحظ ملامح بطارية اختبار المقارنة3. وهذا يسمح للتشكيل الجانبي لدواء جديد بالمقارنة إلى التشكيلات الجانبية للمركبات التي يعرف إليه العمل، وإذا وجد من تشابه وهذا يمكن أن تعطي فكرة عن إليه العمل في المجمع الفحص. حقيقة أن تم تحديد التشكيلات الجانبية لاختبار المقارنة لمركبات مختلفة مع إليه مماثلة للعمل يوفر دليلاً قويا للحساسية الاختبارات الأساسية للبطارية اختبار لآثار المخدرات الجهاز العصبي المركزي.
احتمال التكرار خلال فترة قصيرة من الوقت الدواء التالي أمر حيوي لنجاح البطارية مثل البطارية اختبار المحوسبة الموصوفة في هذه الورقة. ومع ذلك الجهاز العصبي المركزي يتأثر بالعوامل الداخلية والخارجية على حد سواء، وبالتالي تغيير الموضوع اختبار الأداء39. وهذا يسلط الضوء على أهمية توحيد شروط بيئة الاختبار، إلى جانب عوامل أخرى محددة في هذا الموضوع. المحددة في البروتوكول دراسة الظروف الدقيقة الإبقاء على أثناء تنفيذ الاختبارات وينبغي التمسك بشكل موحد في جميع المواضيع طوال فترة الدراسة. الإضاءة ودرجة حرارة الغرفة يجب أن تبقى ثابتة على مدى فترة الاختبار، ويجب أن تبقى كمية الهاء (الضوضاء، عدة أشخاص في الغرفة أثناء الاختبار، و ما إلى ذلك) إلى الحد أدنى. العوامل الأخرى التي يمكن السيطرة عليها جوانب معينة من نمط حياة المواضيع، مثل الإيقاع الدافيء، والراحة والتعب، تناول نوع معين من الأغذية والمشروبات، واستخدام المواد ذات التأثير النفساني.
أيضا، أنها لحقيقة معروفة أن نتائج اختبار العصبية يمكن أن يتأثر بالممارسة، أو تعلم آثار40، لا سيما الذاكرة اختبارات مثل قصة وكلمة قائمة التعلم41 (مثلاً، اختبار ففلت). ولذلك، اهتماما خاصا في يحال إلى العدد من الدورات التدريبية وتنفيذ الاختبار.
أخرى موحدة، وقد وضعت بطاريات اختبار المحوسبة، وتستخدم على نطاق واسع في تطوير العقاقير، مع تلك الموصوفة في اجيرهازي et al. 22 وقنديل et al. 23 من بين الأكثر استخداماً في التجارب السريرية. وكما ذكر من قبل، بطارية اختبار المحوسبة الموصوفة في الورقة الحالية يختلف عن هذه النظم في هذا ويشمل أيضا قياسات لتقييمات العصبية (مثلاً، بوبيلوميتري، وحركة العين، EEG) عن طريق إضافات سهلة إلى نظام الكمبيوتر، بالإضافة إلى الاختبارات العصبية أكثر تقليدية مثل اختبار ن إلى الوراء (الموصوفة في ألفاريز-جيمينيز et al. 29)-لكن هي غيرها من الأنظمة أجهزة الكمبيوتر المحمولة، مما يجعل الاختبار في مواقع متعددة ممكنة. حاليا لا تتناسب مع تركيب البطارية اختبار المحوسبة وضعتها تشدر لسهولة النقل بين المواقع. وقد تم تصميم نسخة محمولة أكثر (أي، أجهزة الكمبيوتر المحمول) وحاليا يجري التحقق من صحة. وهذا سيسمح للاختبار في التجارب السريرية متعددة المراكز، وربما حتى في المنزل، على سبيل المثال، المرضى الذين يتعذر عليهم زيارة للأبحاث المعهد بسبب مشاكل في التنقل.
البطارية محوسب هو بطارية مرنة، بمعنى أن الاختبارات العصبية أو الفسيولوجية الأخرى التي أظهرت حساسية لآثار المخدرات الجهاز العصبي المركزي يمكن إدراجها في النظام. الأحداث المتعلقة بإمكانات (نظم تخطيط موارد المؤسسات)42 من الأمثلة الأخيرة على هذه العملية: تكتسب نظم تخطيط موارد المؤسسات الاهتمام بالبحوث السريرية، ويتزايد الطلب على إدراج اختبارات قياس مختلف نظم تخطيط موارد المؤسسات في التجارب السريرية. يتم حاليا تنفيذ التحقق الجارية لنظم تخطيط موارد المؤسسات لتنفيذ في بطارية اختبار المحوسبة في تشدر.
وباختصار، صمم بطارية اختبار موحد، المحوسبة تقييمات العصبية والعصبية المبينة في هذه الورقة للتحقيق في تأثيرات ميكروبيولوجية المخدرات الجهاز العصبي المركزي نشطة في تطوير العقاقير في مرحلة مبكرة. وأظهرت الاختبارات الأساسية موثوق بها مرارا وتكرارا أن تكون حساسة لآثار الجهاز العصبي المركزي، مما يشير إلى اختراق حاجز الدم في الدماغ والتنشيط الدوائي من المواقع المستهدفة في الجهاز العصبي المركزي.
Divulgaciones
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
المؤلفين قد لا شكر وتقدير.
Materials
| NeuroCart general computer hardware | |||
| Amplicon Impact E70 (=computer) | |||
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| 24 inch widescreen | DELL | U2412M | for subject |
| PS2 Mouse | DELL | for subject | |
| PS2 Keyboard | DELL | for subject | |
| Photocamera | Canon | EOS 1100D | |
| EOS utility program | Canon | N.A. | photocamera software |
| 17 inch computer screen (research assistant) | DELL | 1708FP monitor | for research assistant |
| USB keyboard (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| USB mouse (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NeuroCart general computer software | |||
| Windows 7 or higher | Microsoft | ||
| E-prime 2.0 | Psychology Software Tools, Inc. (PST) | N.A. | every test has a custom, internally validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes hardware | |||
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | amplifier for EEG electrodes |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | part of the 15LT ampyfier |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | input box for electrodes |
| Electrode Impedance Meter | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | F-EZM5 | |
| A/ D converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | 1401 Mk1 and Mk2 | |
| Gold electrodes | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | Fx-E5GH | EEG electrodes |
| Ambu ECG electrodes | BlueSensor | N-OO-s/25 | Eye electrodes |
| EC2 cream | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | electrode cream |
| Nuprep | Weaver and Company | N.A. | Skin prep gel |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes software | |||
| Grass link 15 software | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | |
| Spike 2 | Cambridge Electronic Design Limited | N.A. | every test has a custom, validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Adaptive tracking materials (hard and software) | |||
| Adaptive tracking joystick | Job Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft. | N.A. | custom built |
| TrackerUSB | Kevin Hobbs, CarbisDesign, UK | N.A. | Adaptive tracking software |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bodysway hardware | |||
| Posturograph | Sentech BV | Celesco SP2 -50 | |
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT |
Referencias
- Alavijeh, M. S., Chishty, M., Qaiser, M. Z., Palmer, A. M. Drug metabolism and pharmacokinetics, the blood-brain barrier, and central nervous system drug discovery. NeuroRx. 2 (4), 554-571 (2005).
- Peck, C. C. Postmarketing drug dosage changes. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 12 (5), 425-426 (2003).
- Groeneveld, G. J., Hay, J. L., Van Gerven, J. M. Measuring blood-brain barrier penetration using the NeuroCart, a CNS test battery. Drug Discov Today Technol. 20, 27-34 (2016).
- Zuiker, R. G., et al. NS11821, a partial subtype-selective GABAA agonist, elicits selective effects on the central nervous system in randomized controlled trial with healthy subjects. J Psychopharmacol. 30 (3), 253-262 (2016).
- Chen, X., et al. Pharmacodynamic response profiles of anxiolytic and sedative drugs. Br J Clin Pharmacol. 83 (5), 1028-1038 (2017).
- Liem-Moolenaar, M., et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of central nervous system effects of scopolamine in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 71 (6), 886-898 (2011).
- Baloh, R. W., Sills, A. W., Kumley, W. E., Honrubia, V. Quantitative measurement of saccade amplitude, duration, and velocity. Neurology. 25 (11), 1065-1070 (1975).
- Bittencourt, P. R., Wade, P., Smith, A. T., Richens, A. Benzodiazepines impair smooth pursuit eye movements. Br J Clin Pharmacol. 15 (2), 259-262 (1983).
- Bowdle, T. A., et al. Psychedelic effects of ketamine in healthy volunteers: relationship to steady-state plasma concentrations. Anesthesiology. 88 (1), 82-88 (1998).
- Bond, A., Lader, M. The use of analogue scales in rating subjective feelings. Br J Med Psychol. 47 (3), 211-218 (1974).
- Borland, R. G., Nicholson, A. N. Visual motor co-ordination and dynamic visual acuity. Br J Clin Pharmacol. 18, 69S-72S (1984).
- de Haas, S. L., et al. The pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of SL65.1498, a GABA-A alpha2,3 selective agonist, in comparison with lorazepam in healthy volunteers. J Psychopharmacol. 23 (6), 625-632 (2009).
- van Steveninck, A. L., et al. The sensitivity of pharmacodynamic tests for the central nervous system effects of drugs on the effects of sleep deprivation. J Psychopharmacol. 13 (1), 10-17 (1999).
- van Steveninck, A. L., et al. Pharmacodynamic interactions of diazepam and intravenous alcohol at pseudo steady state. Psychopharmacology (Berl). 110 (4), 471-478 (1993).
- Zoethout, R. W., Delgado, W. L., Ippel, A. E., Dahan, A., van Gerven, J. M. Functional biomarkers for the acute effects of alcohol on the central nervous system in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 71 (3), 331-350 (2011).
- de Visser, S. J., van der Post, J., Pieters, M. S., Cohen, A. F., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of antipsychotic drugs in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 51 (2), 119-132 (2001).
- Dumont, G. J., de Visser, S. J., Cohen, A. F., van Gerven, J. M., Biomarker Working Group of the German Association for Applied Human, P. Biomarkers for the effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 59 (5), 495-510 (2005).
- Zuurman, L., Ippel, A. E., Moin, E., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of cannabis and THC in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 67 (1), 5-21 (2009).
- van Steveninck, A. L., et al. Effects of intravenous temazepam. I. Saccadic eye movements and electroencephalogram after fast and slow infusion to pseudo steady state. Clin Pharmacol Ther. 55 (5), 535-545 (1994).
- van Steveninck, A. L., et al. A comparison of the sensitivities of adaptive tracking, eye movement analysis and visual analog lines to the effects of incremental doses of temazepam in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 50 (2), 172-180 (1991).
- van Steveninck, A. L., et al. Effects of temazepam on saccadic eye movements: concentration-effect relationships in individual volunteers. Clin Pharmacol Ther. 52 (4), 402-408 (1992).
- Egerhazi, A., Berecz, R., Bartok, E., Degrell, I. Automated Neuropsychological Test Battery (CANTAB) in mild cognitive impairment and in Alzheimer’s disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 31 (3), 746-751 (2007).
- Underwood, J., et al. Associations between cognitive impairment and patient-reported measures of physical/mental functioning in older people living with HIV. HIV Med. 18 (5), 363-369 (2017).
- Jones, S., Sudweeks, S., Yakel, J. L. Nicotinic receptors in the brain: correlating physiology with function. Trends Neurosci. 22 (12), 555-561 (1999).
- Levin, E. D., McClernon, F. J., Rezvani, A. H. Nicotinic effects on cognitive function: behavioral characterization, pharmacological specification, and anatomic localization. Psychopharmacology (Berl). 184 (3-4), 523-539 (2006).
- Kulshreshtha, A., Piplani, P. Current pharmacotherapy and putative disease-modifying therapy for Alzheimer’s disease. Neurol Sci. 37 (9), 1403-1435 (2016).
- Ebert, U., Kirch, W. Scopolamine model of dementia: electroencephalogram findings and cognitive performance. Eur J Clin Invest. 28 (11), 944-949 (1998).
- Webster, J. C., et al. Antagonist activities of mecamylamine and nicotine show reciprocal dependence on beta subunit sequence in the second transmembrane domain. Br J Pharmacol. 127 (6), 1337-1348 (1999).
- Alvarez-Jimenez, R., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral mecamylamine – development of a nicotinic acetylcholine receptor antagonist cognitive challenge test using modelling and simulation. J Psychopharmacol. 31 (2), 192-203 (2017).
- Baakman, A. C., et al. An anti-nicotinic cognitive challenge model using mecamylamine in comparison with the anti-muscarinic cognitive challenge using scopolamine. Br J Clin Pharmacol. , (2017).
- Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Acute nicotinic blockade produces cognitive impairment in normal humans. Psychopharmacology (Berl). 108 (4), 480-484 (1992).
- Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Age-related effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on cognition and behavior. Neuropsychopharmacology. 10 (2), 93-107 (1994).
- Thompson, J. C., Stough, C., Ames, D., Ritchie, C., Nathan, P. J. Effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on inspection time. Psychopharmacology (Berl). 150 (1), 117-119 (2000).
- Miller, R., et al. How modeling and simulation have enhanced decision making in new drug development. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 32 (2), 185-197 (2005).
- Mikitsh, J. L., Chacko, A. M. Pathways for small molecule delivery to the central nervous system across the blood-brain barrier. Perspect Medicin Chem. 6, 11-24 (2014).
- Paterson, D., Nordberg, A. Neuronal nicotinic receptors in the human brain. Prog Neurobiol. 61 (1), 75-111 (2000).
- Li, Y., Richardson, R. M., Ghuman, A. S. Multi-Connection Pattern Analysis: Decoding the representational content of neural communication. Neuroimage. , (2017).
- Rao, A. K., Gordon, A. M., Marder, K. S. Coordination of fingertip forces during precision grip in premanifest Huntington’s disease. Mov Disord. 26 (5), 862-869 (2011).
- Taylor, L., Watkins, S. L., Marshall, H., Dascombe, B. J., Foster, J. The Impact of Different Environmental Conditions on Cognitive Function: A Focused Review. Front Physiol. 6, 372 (2015).
- Goldberg, T. E., Harvey, P. D., Wesnes, K. A., Snyder, P. J., Schneider, L. S. Practice effects due to serial cognitive assessment: Implications for preclinical Alzheimer’s disease randomized controlled trials. Alzheimers Dement (Amst). 1 (1), 103-111 (2015).
- Gavett, B. E., et al. Practice Effects on Story Memory and List Learning Tests in the Neuropsychological Assessment of Older Adults. PLoS One. 11 (10), e0164492 (2016).
- Luck, S. J. Direct and indirect integration of event-related potentials, functional magnetic resonance images, and single-unit recordings. Hum Brain Mapp. 8 (2-3), 115-201 (1999).
