Anwendung und Methodik der zerstörungsfreien 19F Zeitbereich NMR-Technik den Inhalt in Fluor-haltige Arzneimittel zu messen
Summary
Eine einfache und zerstörungsfreie Technik, die den durchschnittlichen Gehalt von Arzneistoffen in formulierten Arzneimittel mit Fluor mit Low-Bereich Fluor-19 (19F) Zeit-Domain (TD) Kernspinresonanz (NMR) misst wird hier vorgestellt. Die Technik kann angewendet werden, die Entwicklung und Herstellung von Medikamenten in der pharmazeutischen Industrie.
Abstract
Hier beschreiben wir ein Protokoll entwickelt wurde von unserer Fraktion, die Low-Bereich Fluor-19 (19F) Zeit-Domain (TD) Kernspinresonanz (NMR) verwendet, um den durchschnittlichen Gehalt von fluorierten Drogen Messen in ihre formulierten Produkt Arzneiformen: Tabletten oder Kapseln. Diese Methode ist speziell für fluorierte Drogen, weil es nur den Gehalt an Fluor erkennt, Vermeidung von Störungen durch die Hilfsstoffe, die Fluor fehlt. Die Vorteile der Messung der aktiven Inhalts von fluorierten Drogen mit Low-Feld 19F TD-NMR versus Hochfeld- 19F Solid-State-(SS) NMR sind die Einfachheit des Verfahrens; die low-cost; und die nicht-destruktive Natur der Technik, mit allen Proben erzielbaren in intakte Formen (z. B. Pulver, Tabletten und Kapseln), die diese Technik erschwinglich für jedes Labor.
Wir haben die Methode mit drei fluorierte Droge Produkte auf dem Markt – Cinacalcet, Lansoprazol und Ciprofloxacin – mit Dosen im Bereich von 15 bis 500 mg getestet. Die Ergebnisse der Analysen, gemessen durch Low-Feld 19F TD-NMR, unterstützt die gemeldeten Label Ansprüche für den durchschnittlichen Medikament Inhalt.
Basierend auf der Einfachheit und Reproduzierbarkeit der Analyse, stellen wir uns diese Methode in jedem Labor, einschließlich Fertigungsanlagen, als Prozess Analysetechnik (PAT) Werkzeug in der pharmazeutischen Industrie durchgeführt.
Introduction
In der pharmazeutischen Industrie muss der Inhalt von Arzneistoffen in ihrer Einheit-von-Darreichungsformen (z.B. Tabletten und Kapseln) innerhalb des Bereichs auf dem Label Anspruch, Qualitätskontrolle und Leistungsrichtlinien zu erfüllen sein. Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) ist die konventionelle analytische Technik verwendet, um die Inhalte Einheitlichkeit der Drogen in ihren formulierten Formen zu messen. Die Methode ist jedoch langwierig und destruktiv, die Auflösung des Medikaments in seiner formulierten Form mit geeigneten Lösungsmitteln vor der Analyse erfordern. Auch bei Automatisierung kann dieser Vorgang dauern 1-3 h pro Probe, abhängig von der Entwicklung der geeigneten analytischen Methode1,2,3. Neben der HPLC wurde Nah-Infrarot (NIR) für den gleichen Zweck und als PAT-Tool, mit dem Nachteil des Erforderns der chemometrischen Analyse der Daten, seine Durchführung langwieriger und komplexer4eingesetzt. Beide Techniken sind destruktiv, mit dem formulierten Medikament nach Analyse verworfen.
In diesem Manuskript beschreiben wir Schritt für Schritt Protokoll einer Methodik, die zuvor veröffentlicht durch unsere Gruppe5 , den durchschnittlichen Gehalt von fluorierten Drogen in ihren Darreichungsformen (z.B. Tabletten und Kapseln) messen mit Low-Feld 19F NMR. Im Laufe der Jahre stieg der Anteil von fluorierten Medikamente auf dem Markt von weltweiten Aufsichtsbehörden als formulierten Arzneimittel genehmigt von 2 % im Jahr 1970 bis zu 25 % in 20136. Daher glauben wir, dass es eine Nachfrage, eine einfachere, aber genauere Methode als die derzeit verfügbaren Methoden für die Qualitätskontrolle des Inhalts der fluorierten Drogen in ihren formulierten Formen zu entwickeln.
Medikamente mit Fluor-19 (19F) in ihren Strukturen haben den Vorteil, leicht durch 19F NMR wegen seiner 100 % Fülle und 83 % Empfindlichkeit gegenüber Protonen7entdeckt. Direkte Messung von 1H TD-NMR ist nicht sinnvoll, weil Hilfsstoffe und API Protonen, und das total Proton-Signal von den Bestandteilen des Arzneimittels kommt, so dass es unmöglich ist, den API-Inhalt in Arzneimitteln mit 1 messen H TD-NMR. Daher hat die Messung des Droge Inhalts von fluorierten Arzneimitteln mit 19F TD-NMR den Vorteil, keine Interferenz mit Hilfsstoffen, die aufgrund des Fehlens von Fluor. Um unsere Methodik zur Messung des durchschnittlichen Medikament Inhalts von fluorierten Arzneimitteln zu demonstrieren, haben wir drei kommerziell formulierten Arzneimittel mit Fluor in verschiedenen Dosis reicht ausgewählt. Abbildung 1 zeigt die Strukturen der Medikamente ausgewählt, wo zwei von ihnen – Cinacalcet HCl8 und Lansoprazol9-haben eine Trifluormethyl (CF3) Gruppe in ihren Strukturen mit Dosen von 15 bis 90 mg, und die dritte -Ciprofloxacin HCl Monohydrat10 – enthält ein Fluor-Atom mit einem aromatischen Ring mit einer 500-mg-Dosis verbunden.
Hier zeigen wir die Methodik haben wir5 um den durchschnittlichen Medikament Inhalt von fluorierten Arzneimitteln mit einem Low-Bereich Benchtop-TD-NMR-Instrument (23,4 MHz für 1H und 22,0 MHz für 19F) quantitate entwickelt. Darüber hinaus vergleichen wir zwei Software-Pakete (RI Kalibrierung und Mnova-Software), die verwendet werden, um die Ergebnisse zu melden.
Protocol
Representative Results
Discussion
Als weitere fluorierte Drogen auf dem Markt verfügbar werden, haben wir eine spezifische und einfache Methode zur Messung des durchschnittlichen Medikament Inhalts von fluorierten Arzneimitteln mit Low-Feld 19F TD-NMR5entwickelt. Wir testeten diese Methode auf drei kommerzielle Arzneimittel: Tabletten mit Cinacalcet HCl, mit Lansoprazol Kapseln und Tabletten mit Ciprofloxacin HCl Monohydrat. Die Vorteile dieser Methode sind seine Besonderheit aufgrund des Fehlens von Fluor in die Hilfs…
Divulgaciones
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dieses Manuskript basiert auf einer zuvor veröffentlichten Artikel5. Nachdruck aus5, copyright 2015, mit freundlicher Genehmigung von John Wiley & Sons.
Wir freuen uns, unser Management, Dr. Janet Cheetham, Dr. Francisco Alvarez, Dr. Arwinder Nagi und Dr. David Semin, für ihre Unterstützung, Interesse und Ermutigung dieses Forschungsprojekt durchführen und Dr. Minhui Ma und Mr. Robert Munger, für die uns mit Cinacalcet HCl, formulierte Tabletten und Informationen über die Droge. Wir wollen auch Dr. Michael Bernstein, Dr. Manuel Perez und Dr. Santiago Dominguez Danke für ihre konstruktive Unterstützung und Beratungen über die Weiterentwicklung der derzeit kommerziellen Version der Mnova Software bezieht sich auf die Quantifizierung der TD-NMR-Daten. Darüber hinaus Tabletten ein besonderes Dankeschön an Herrn Regnar L. Madarang F.N.P. für die uns mit generika Cipro um unsere Untersuchungen durchzuführen.
Materials
| MQC-23 | Oxford Instruments | 52-AM4044 | 23.4 MHz for 1H and 22.0 MHz for 19F |
| 26 mm Probe (19F) | Oxford Instruments | 52-AM4061 | 19F NMR probe |
| Cinacalcet HCl | Amgen | Lot 005002 M | Purity 99.8% |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 0010021308 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D1026396 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D118714 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D061829 | 60 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 00100213 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D064074 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 1026356 | 90 mg tablets |
| Lansoprazole | Fluka | Lot LRAA1897 | Purity 99.7% |
| Brand name Lansoprazole | Novartis | Lot DV1891 | 15 mg capsules |
| Lansoprazole generic | SUPERVALUE INC | Lot 2GE2027 | 15 mg capsules |
| Ciprofloxacin free base | Fluka | Lot BCBM7969V | 99.9% purity |
| Ciprofloxacin HCl monohydrate | Fluka | Lot P500044 | 94% purity as HCl salt |
| Cipro generic | Pack Pharmaceuticals | Lot PUB3033 | 500 mg tablets |
| 25 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-25TD-200-FB | |
| 18 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-18TD-200-FB | |
| 10 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-10TD-200-FB | |
| 5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-HL5-7 | |
| 3 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H3-7 | |
| 2.5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H5/2.5 |
Referencias
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