Application et la méthodologie de la Technique de RMN Non destructifs 19F domaine temporel pour mesurer le contenu dans les produits contenant du fluor
Summary
Une technique simple et non destructive qui mesure la teneur moyenne des substances médicamenteuses dans les produits formulés contenant du fluor à l’aide de champ faible fluor-19 (19F) domaine temporel (TD) résonance magnétique (RMN) est présentée ici. La technique peut être appliquée pour le développement et la fabrication de médicaments dans l’industrie pharmaceutique.
Abstract
Nous décrivons ici un protocole développé par notre groupe qui utilise le champ faible fluor-19 (19F) domaine temporel (TD) résonance magnétique (RMN) pour mesurer la teneur moyenne de médicaments fluorés dans leurs formes de produit formulé drogue : des comprimés ou capsules. Cette méthode est spécifique aux médicaments fluorés car il détecte uniquement le contenu du fluor, évitant les interférences provenant d’excipients qui manquent de fluor. Les avantages de mesurer le contenu actif des médicaments fluorés à l’aide de champ faible 19F TD-NMR versus haut champ 19septies à l’état solide (SS) NMR sont la simplicité de la méthode ; le faible coût ; et la nature non destructive de la technique, avec tous les échantillons récupérables sous forme intacte (p. ex., poudres, comprimés et gélules), rendant cette technique abordable pour n’importe quel laboratoire.
Nous avons testé la méthode avec trois fluoré médicaments disponibles sur le marché – cinacalcet, lansoprazole et ciprofloxacine – avec des doses allant de 15 à 500 mg. Les résultats des analyses, mesurés en champ faible 19F TD-RMN, soutiennent les revendications d’étiquette signalés pour la teneur moyenne de drogue.
Basé sur la simplicité et la reproductibilité de l’analyse, nous envisageons cette méthodologie appliquée dans n’importe quel laboratoire, y compris les usines de fabrication, comme un outil (PAT) de technologie d’analyse de processus dans l’industrie pharmaceutique.
Introduction
Dans l’industrie pharmaceutique, le contenu des substances médicamenteuses dans leurs unité-de-dosages (p. ex., comprimés et gélules) doit être portée sur l’étiquette pour satisfaire le contrôle de la qualité et les directives d’exécution. Chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) est la technique analytique classique utilisée pour mesurer l’uniformité du contenu de la drogue dans leurs formes formulés. Toutefois, la méthode est longue et destructrice, qui exige la dissolution de la drogue dans sa forme formulé en utilisant les solvants appropriés avant l’analyse. Même avec l’automation, le processus peut prendre 1-3 h par exemple, selon le développement de la méthode analytique appropriée1,2,3. En plus de l’HPLC, proche infrarouge (NIR) a été utilisé aux mêmes fins et comme un outil de PAT, avec l’inconvénient de nécessiter la chimiométrie l’analyse des données, rendant sa mise en œuvre longue et plus complexe4. Les deux techniques sont destructeurs, avec la drogue formulée après analyse.
Dans ce manuscrit, les auteurs décrivent le protocole étape par étape d’une méthodologie précédemment publié par notre groupe5 pour mesurer la teneur moyenne de médicaments fluorés dans leurs formes posologiques (p. ex., comprimés et gélules) à l’aide de champ faible 19septies RMN. Au cours des années, le pourcentage de médicaments fluorés sur le marché approuvé par les organismes de réglementation dans le monde entier comme médicaments formulés a augmenté de 2 % en 1970 à 25 % en 2013,6. Par conséquent, nous pensons qu’il existe une demande pour élaborer une méthode plus simple mais plus précise que les méthodes actuellement disponibles pour le contrôle de la qualité du contenu de médicaments fluorés dans leurs formes formulés.
Les médicaments contenant du fluor-19 (19septies) dans leurs structures ont l’avantage d’être facilement détecté par 19F RMN en raison de sa sensibilité d’abondance et de 83 % de 100 % par rapport aux protons7. Mesure directe par 1H RMN-TD n’est pas utile parce que les excipients et les API ont des protons, et le signal total proton provient de tous les composants du médicament, rendant impossible de mesurer la teneur de l’API dans les produits à l’aide de 1 RMN-H TD. Par conséquent, mesurer le contenu de la drogue de médicaments fluorés à l’aide de 19F TD-NMR a l’avantage d’aucune interférence avec les excipients en raison du manque de fluor. Pour illustrer notre méthodologie de mesure de la teneur moyenne drogue des médicaments fluorés, nous avons sélectionné trois médicaments commercialement formulés contenant du fluor dans les gammes de dose différente. La figure 1 illustre les structures des médicaments choisis, où deux d’entre eux – cinacalcet HCl8 et lansoprazole9-ont un groupe trifluorométhyle (CF3) dans leurs structures, avec des doses allant de 15 à 90 mg et la troisième un – ciprofloxacin HCl monohydrate10 – contient un atome de fluor, attaché à un noyau aromatique, avec une dose de 500 mg.
Ici, nous démontrons la méthodologie que nous avons mis au point5 pour quantifier la teneur en drogues moyen des médicaments fluorés en utilisant un instrument de TD-NMR de benchtop de champ faible (23,4 MHz pour 1H et 22,0 MHz pour 19septies). Nous comparons également deux progiciels (logiciel de Calibration de RI et Mnova) qui peuvent être utilisés pour signaler les résultats.
Protocol
Representative Results
Discussion
Comme plus de médicaments fluorés sont désormais disponibles sur le marché, nous avons développé une méthodologie spécifique et simple pour mesurer la teneur moyenne de drogue de médicaments fluorés à l’aide de champ faible 19F TD-NMR5. Nous avons testé cette méthode sur les trois médicaments commerciaux : comprimés contenant cinacalcet HCl, lansoprazole en gélule et comprimés contenant du monohydrate de chlorhydrate de ciprofloxacine. Les avantages de cette méthode…
Divulgaciones
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Ce manuscrit est basé sur un article déjà publié5. Tiré5, droit d’auteur à 2015, avec la permission de John Wiley & Sons.
Nous sommes reconnaissants à notre gestion, Dr. Janet Cheetham, Dr. Francisco Alvarez, Dr Arwinder Nagi et Dr David Semin, pour leur soutien, intérêt et des encouragements à réaliser ce projet de recherche et au Dr Minhui Ma et M. Robert Munger, qui nous avec Cinacalcet HCl, ses comprimés formulés et information sur le médicament. Nous voulons aussi remercier Dr Michael Bernstein, Dr Manuel Perez et Dr Santiago Dominguez pour leur soutien constructif et les discussions sur l’élaboration de la version actuellement commerciale du logiciel Mnova car elle s’applique à la quantification des données TD-RMN. En outre, un merci spécial à M. L. Regnar F.N.P. de Madarang pour nous avoir fourni cipro générique comprimés pour conduire nos études.
Materials
| MQC-23 | Oxford Instruments | 52-AM4044 | 23.4 MHz for 1H and 22.0 MHz for 19F |
| 26 mm Probe (19F) | Oxford Instruments | 52-AM4061 | 19F NMR probe |
| Cinacalcet HCl | Amgen | Lot 005002 M | Purity 99.8% |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 0010021308 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D1026396 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D118714 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D061829 | 60 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 00100213 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D064074 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 1026356 | 90 mg tablets |
| Lansoprazole | Fluka | Lot LRAA1897 | Purity 99.7% |
| Brand name Lansoprazole | Novartis | Lot DV1891 | 15 mg capsules |
| Lansoprazole generic | SUPERVALUE INC | Lot 2GE2027 | 15 mg capsules |
| Ciprofloxacin free base | Fluka | Lot BCBM7969V | 99.9% purity |
| Ciprofloxacin HCl monohydrate | Fluka | Lot P500044 | 94% purity as HCl salt |
| Cipro generic | Pack Pharmaceuticals | Lot PUB3033 | 500 mg tablets |
| 25 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-25TD-200-FB | |
| 18 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-18TD-200-FB | |
| 10 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-10TD-200-FB | |
| 5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-HL5-7 | |
| 3 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H3-7 | |
| 2.5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H5/2.5 |
Referencias
- El-Yazigi, A., Wahab, F. A., Afrane, B. Stability Study and Content Uniformity of Prochloroperazine in Pharmaceutical Preparations by Liquid Chromatography. J Chromatogr A. 690, 71-76 (1995).
- Takeuchi, Y., Yoshida, M., Ito, A., Sunada, H. Uniformity of Drug Content During Pharmaceutical Dry Granulation by Roller Compaction and Tableting Processes. J Drug Del Sci Tech. 19 (2), 119-124 (2009).
- Toro, I., Dulsat, J. F., Fábregas, J. L., Claramunt, J. Development and Validation of a Fully Automated method of the Chromatographic Determination of Content Uniformity of Drug Tablets. J Pharm Biomed Anal. 36, 57-63 (2004).
- Shi, Z., Hermiller, J. G., Gunter, T. Z., Zhang, X., Reed, D. E. A Novel Sample Selection Strategy by Near-Infrared Spectroscopy-Based High Throughput Tablet Tester for Content Uniformity in Early-Phae Pharmaceutical Product Development. J Pharm Sci. 101 (7), 2502-2511 (2012).
- Silva Elipe, M. V., et al. Applications of 19F Time-Domain NMR to Measure Content in Fluorine-Containing Drug Products. Magn Reson Chem. 54 (6), 531-538 (2015).
- Wang, J., et al. Fluorine in Pharmaceutical Industry: Fluorine-Containing Drugs Introduced to the Market in the Last Decade (2001-2011). Chem Rev. 114, 2432-2506 (2014).
- Dolbier, W. R. . Guide to Fluorine NMR for Organic Chemists. , (2009).
- Barman, J. A., Scott, L. J. Cinacalcet Hydrochloride. Drugs. 65 (2), 271-282 (2005).
- Horn, J. The Proton-Pump Inhibitors: Similarities and Differences. Clin Ther. 22 (3), 266-280 (2000).
- LeBel, M. Ciprofloxacin: Chemistry, Mechanism of Action, Resistance, Antimicrobial Spectrum, Pharmacokinetics, Clinical Trials, and Adverse Reactions. Pharmacotherapy. 8 (1), 3-30 (1988).
