Analyse des modifications d'expression génique dans l'hippocampe de rat après stimulation cérébrale profonde de l'antérieur thalamique Nucleus

L'histoire derrière le développement de la stimulation cérébrale profonde comme une technique neurochirurgicale remonte aux années 1870 lorsque la possibilité de stimuler électriquement les circuits du cerveau a été explorée ^2. L'utilisation de la stimulation chronique à haute fréquence pour le traitement de troubles neuronaux a commencé dans les années 1960 ^3. Plus tard dans les années 1990 avec l'avènement de l'implantation chronique DBS électrodes ^4-6, le nombre de troubles neuronaux qui ont été traités par DBS a continué d'augmenter. La stimulation cérébrale profonde a été utilisé pour la première aux États-Unis comme traitement pour le tremblement essentiel ^6. Aujourd'hui, la chirurgie est largement utilisé pour traiter les troubles neuronaux qui sont actuellement incurable par une intervention pharmacologique. DBS est actuellement utilisé pour traiter les troubles du mouvement de la maladie de Parkinson et la dystonie ^7-9. La démence de type Alzheimer, la maladie, l'épilepsie, la douleur et les maladies neuropsychiatriques tels dépression de Huntington, OCD, Tourette7; le syndrome et la dépendance de quelques-unes des conditions qui se prêtent à un traitement par DBS ^10-12. Alors que la chirurgie DBS est approuvé par la FDA pour le traitement de la maladie de Parkinson, la dystonie et le tremblement essentiel, l'utilisation de la SCP pour traiter d'autres conditions mentionnées ci-dessus sont à divers stades de laboratoire et des études cliniques qui offrent beaucoup de promesses aux patients ^13,14.

Cliniquement, la chirurgie DBS est effectuée en deux étapes. La première étape consiste à positionner les électrodes chirurgicalement DBS à la localisation anatomique ciblée utilisant une combinaison de positionnement radiologique, CT, IRM ainsi que des lectures de microélectrodes pour une précision accrue. La deuxième étape consiste à implanter un générateur d'impulsions en haut de la poitrine du patient et l'extension de l'installation conduit à partir du cuir chevelu du générateur d'impulsions. Sur la base de l'état neurologique, plusieurs régimes de programmation pour le générateur d'impulsions ont été normalisés et seront utilisés pour fournir la tension souhaitée. Le vol finaletage est atteint de manière progressive afin de recevoir la meilleure réponse clinique avec une tension minimale ^15. Cependant, dans nos études, contrairement aux implants DBS chroniques utilisé cliniquement, pour des raisons de simplicité, nous avons recours à l'étude d'une stimulation à haute fréquence unique (pendant 1 heure) dans nos modèles animaux.

Une partie de la recherche de notre groupe se concentre sur l'étude de l'utilisation de la chirurgie DBS pour le traitement de l'épilepsie réfractaire. Approches chirurgicales stéréotaxiques utilisant stimulation à haute fréquence a été exploré par beaucoup d'autres comme une option efficace pour traiter l'épilepsie médicalement réfractaire qui constitue environ 30% de tous les cas d'épilepsie ^10,16,17. Stimulation cérébelleuse ciblant la surface corticale ainsi que les noyaux cérébelleux profonds ont été utilisés dans le passé en tant que cibles pour traiter l'épilepsie ^10,18,19. En outre, la stimulation de l'hippocampe a également été essayé, mais avec des résultats mitigés ^20,21. Une partie de l'autre objet d'une enquêteDBS objectifs pour l'épilepsie comprennent le cortex cérébral, le thalamus, noyau sous-thalamique et nerf vague ^8. Cependant, les résultats suivants de plusieurs études au cours des dernières années, le noyau antérieur du thalamus (ATN) a émergé comme la cible la plus commune DBS pour le traitement de l'épilepsie ^10,22. Sur la base de connaissances sur les circuits et les résultats de modèles animaux neuroanatomiques, plusieurs études ont porté sur l'effet thérapeutique de la stimulation cérébrale profonde de l'ATN dans le traitement de l'épilepsie ^23-26. L'ATN est une partie du circuit limbique et est situé dans la région du cerveau qui affecte la fréquence des crises. Des études menées par Hamani et al., Ont testé l'efficacité de l'ATN-DBS dans un modèle de l'épilepsie de pilocarpine induit et constaté que la stimulation bilatérale ATN latences pour les convulsions induites par la pilocarpine et état ​​de mal épileptique ²⁴ prolongée. En outre, la stimulation à haute fréquence de l'ATN a été trouvé pour réduire la fréquence des crises dans un modèle pentylenetetrazol (PTZ) de epilepsy ^25,27-29. Lee et al., Ont rapporté une réduction moyenne de la fréquence des crises d'environ 75% lors de la stimulation cérébrale profonde chronique de l'ATN dans le traitement de l'épilepsie partielle réfractaire ^30.

Une étude clinique récente sur le traitement de l'épilepsie réfractaire a montré des résultats prometteurs après la chirurgie DBS ciblant le noyau antérieur du thalamus (ATN) ^22. Un essai clinique randomisé multicentrique de 110 patients subissant DBS bilatérale de l'ATN pour le traitement de l'épilepsie réfractaire (essai SANTE) a indiqué une baisse de la fréquence des crises d'environ 40% ^31. Les résultats de cette étude a également laissé entendre sur un effet anti-épileptique optimale retard observé à la chirurgie de poste 2-3 mois. D'autres études par Toda et al., Corroborés avec ces conclusions où ils ont démontré la neurogenèse se passe à un poste plus tard DBS (jours 3-5) dans des modèles animaux ^une. En outre, Encinas et al., Ont rapporté neurogène hippocampiquesis dans la souris adulte dentate gyrus après stimulation à haute fréquence de l'ATN ^32. Des études antérieures ont signalé la baisse ^{de 33 à 35} neurogenèse hippocampique dans certains cas d'épilepsie comme l'épilepsie du lobe temporal chronique et une association avec des déficits d'apprentissage, troubles de la mémoire et des crises spontanées automobiles récurrentes. En outre, il y avait une réduction des facteurs de neurales progénitrices de cellules souches tels que le FGF2 et d'IGF-1 dans l'hippocampe épilepsie chronique chez des modèles animaux ^33. Considérant cela, stratégies d'intervention tels que DBS qui montrent une augmentation de la neurogenèse dans le gyrus denté sont des avenues intéressantes pour la recherche. Ces résultats nous ont encouragés à explorer plus profondément dans le mécanisme sous-jacent de traitement neurogenèse post-DBS pour l'épilepsie. Nous avons ciblé l'ATN tant de manière unilatérale (données non communiquées) ainsi que bilatéralement (des résultats représentatifs) et vu neurotrophine élevé (BDNF) expression dans le gyrus denté de rat. Notre cdusyst hypothèse est que l'expression de BDNF initie une cascade expression génique qui culmine dans la neurogenèse qui se traduit par l'effet anti-épileptique de chirurgie DBS. Dans cet article, nous présentons nos méthodes pour la chirurgie DBS ciblant l'ATN chez les rats suivie d'une analyse de l'expression des gènes comme une approche intéressante pour étudier le mécanisme qui sous-tend les avantages de la DBS.