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Medicina

Détection précoce du médicament-Induced rénale hémodynamique Dysfonction Utilisation de échographique Technology chez le rat

Published: March 11, 2016
doi:
10.3791/52409
, , ,
1Cardiac Muscle Research Laboratory, Cardiovascular Division,Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, 2Renal Division,Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School

Summary

Early stage hemodynamic dysfunction is critical to the development of kidney disease. Yet, detection methodologies are limited. Recent advances in sonography provide a noninvasive, accurate option for early detection of kidney injury. This study outlines a step-by-step, sonographic methodology for detecting kidney dysfunction using a drug-induced nephrotoxicity rat model.

Abstract

Le rein fonctionne normalement pour maintenir l'homéostasie hémodynamique et est un site majeur des dommages causés par la toxicité des médicaments. néphrotoxicité induite par la drogue est estimée à contribuer à 19- 25% de tous les cas cliniques de lésions rénales aiguës (IRA) chez les patients gravement malades. la détection AKI a toujours compté sur des mesures telles que la créatinine sérique (SCR) ou urée sanguine (BUN) qui sont manifestement insuffisants dans une évaluation complète de la néphrotoxicité dans la phase précoce de la dysfonction rénale. À l'heure actuelle, il n'y a pas de méthode de diagnostic robuste pour détecter avec précision l'altération hémodynamique dans la phase précoce de AKI alors que de telles modifications pourraient en fait précéder l'élévation du niveau des biomarqueurs sériques. Cette détection précoce peut aider les cliniciens à faire un diagnostic précis et d'aider à en faire de la stratégie thérapeutique décision. Les rats ont été traités avec le cisplatine pour induire AKI. Néphrotoxicité a été évaluée pendant six jours en utilisant à haute fréquence sonographie, mesure sCr et sur histopathologieun rein. évaluation hémodynamique en utilisant des images 2D et Color-Doppler ont été utilisés pour étudier en série néphrotoxicité chez le rat, en utilisant l'échographie. Nos données ont montré avec succès rénale lésion induite par la drogue chez des rats adultes par l'examen histologique. Color-Doppler évaluation échographique basée de AKI a indiqué que résistive-index (RI) et pulsatile-index (PI) ont été augmentés dans le groupe de traitement; et la vitesse (mm / s) de pic systolique, de la vitesse (mm / s) en fin de diastole et de la vitesse-temps intégral (VTI mm) ont été diminuées dans les artères rénales dans le même groupe. Fait important, ces changements hémodynamiques évalués par sonographie ont précédé la montée des niveaux Scr. indices basés Sonography tels que RI ou PI peuvent donc être des marqueurs prédictifs utiles de diminution de la fonction rénale chez les rongeurs. De nos observations sur la base sonographie-dans les reins des rats qui ont subi AKI, nous avons montré que ces mesures hémodynamiques non invasifs peuvent considérer comme une méthode précise, sensible et robuste pour la détection précoce de dysfonction rénale au stade. Tson étude souligne également l'importance des questions éthiques liées à l'utilisation des animaux dans la recherche.

Introduction

La créatinine sérique (SCR) a été la métrique étalon or pour évaluer la fonction rénale pendant plus de deux décennies. Récemment, de nombreuses études ont rapporté que les lésions rénales se produit beaucoup plus tôt que les changements dans la résolution 1. Cependant, il n'y a pas de méthodes robustes pour la détection des changements hémodynamiques qui se produisent tôt dans l'évolution de la lésion rénale, y compris la néphrotoxicité induite par le médicament.

Dysfonction hémodynamique rénale aiguë induite par les médicaments conduit à des lésions des tissus rénaux et la progression vers l' insuffisance rénale 2,3. Au cours des deux dernières décennies, des études indiquent que les outils d'imagerie telles que la tomodensitométrie (CAT), l' imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) et l' échographie jouent un rôle dans l' évaluation hémodynamique 4. Dans les outils d'imagerie actuelles, l' échographie en échelle de gris couplée à des techniques Color-Doppler, sont les plus couramment utilisés pour établir et évaluer l' état ​​anatomique du rein 3,5,6. Sullivan et. al. et Bonnin et. al. a récemment rapporté que l' échographie est un outil efficace, puissant et non-invasive en analyse hémodynamiques changements dans les modèles animaux vasoconstriction et le stress de l' hypoxie 7,8. Cette technique est également couramment utilisée pour détecter une sténose artérielle 9,10.

Les dernières avancées techniques dans le domaine de l' imagerie par ultrasons à haute résolution ont permis aux enquêteurs de traiter la toxicité cardiovasculaire en utilisant à haute fréquence (25-80 MHz) et haute résolution (<0,03 mm résolution) sondes, in vivo 11. Nous émettons l'hypothèse que l'utilisation de cette haute résolution sonographie pour étudier les reins fournira une occasion sans précédent pour une méthode non-invasive et sensible pour la détection précoce de la néphrotoxicité.

Le cisplatine est utilisé pour traiter des testicules, de l' ovaire, de la vessie, la tête, du poumon et les cancers du cou en combinaison avec d' autres médicaments 12-14. Cisplatine a néphrotoxicité avait bien documenté en raison de nécrose cellulaire de ptubules roximal (PT) et les canaux collecteurs ont donné lieu à la hausse de l' urée sanguine (BUN) et sCr 15. Ici, nous proposons une méthodologie détaillée étape par étape d'utilisation sonographie rénale non-invasive pour caractériser un dysfonctionnement rénal en utilisant le modèle de rat de drogues (cisplatine) induite par la néphrotoxicité.

Protocol

Effectuer toutes les procédures chez les rats mâles Sprague Dawley achetés auprès de Charles River Laboratories en conformité avec American Veterinary Medical Association (AVMA) lignes directrices et l'utilisation approuvés Institutional Animal Care et utilisation Commission (IACUC) protocoles. 1. Préparation des animaux et des interventions chirurgicales Acclimate tous les animaux pour une semaine avant toute procédure expérimentale. Anesthésier animal à l'aide d'isoflurane (2-3% pour induire, et 1,0% pour maintenir) et appliquer la pommade oculaire à la fois les yeux pour éviter la dessiccation, une irritation ou une ulcération. Enlever les poils de la poitrine de l'animal à l'aide # 40 lame et crème dépilatoire que nécessaire. Il peut avoir à enlever les poils sous forme du dos de l'animal, si nous ne pouvons pas avoir de bonnes données d'image obtenues à partir de l'imagerie ventrale latérale. 2. néphrotoxicité Rat Model Pour le modèle de néphrotoxicité induite par le cisplatine, administrer le cisplatine, en utilisant le protocole des décrit précédemment. 15 Effectuer l'échographie au départ, 24 heures avant l'administration de cisplatine (jour 0). (Voir l'étape 3, protocole d'imagerie) Randomiser les rats (n = 6) en deux groupes. Au jour 1, administrer cisplatine (10 mg / ml) (10 mg / kg de poids corporel, dose unique néphrotoxicité induction), le volume d'injection (1ml / kg de poids corporel) calculé par le poids du corps de l'animal), intrapéritonéale dans le groupe d'étude et une solution saline normale ( NS) dans le groupe témoin. Anesthetize animal comme l'étape 1.2 à 24, 48, 72, 96, 120, 144 h après administration du cisplatine. Prenez l'image en utilisant le système à ultrasons de haute résolution (voir Matériaux et Table Equipment) sous étape d'anesthésie stable de l'animal. Continuer de surveiller la fonction physiologique de base de l'animal lors de l'imagerie de l'induction d'anesthésie grâce à une récupération complète. Surveiller les signes vitaux de l'animal lors de procédures d'imagerie: rat température: 35,9 à 37,5, la fréquence respiratoire: 66-144 / min, la fréquence cardiaque: 250-600 / min.Le signe vital optimal de lecture dans notre étude proposée est la suivante: la température: 36,5 à 37,0, la fréquence respiratoire: 80-100 / min, la fréquence cardiaque: 450-550 / min. NOTE: infusion de fluide intraveineux utilisation, et une lampe de chauffage pour maintenir l'état physiologique normal de l'animal afin de minimiser les effets de la chirurgie et de l'anesthésie. Aider la respiration avec ventilateur mécanique lors de la procédure si nécessaire. Cependant, la ventilation mécanique est rarement nécessaire dans cette expérience. 3. Protocole d'imagerie Remarque: Le fournisseur de la machine à ultrasons fournit la plate-forme chauffée pour une longue procédure d'imagerie. Cependant, nous ne l'utilisons la plate-forme chauffée dans notre expérience démontrée, car il ne prend 5 à 15 min. Son contrôlée pour la température du corps qui est contrôlée avec un thermomètre rectal connecté au commutateur de contrôle de la physiologie. Image Transverse du rein (mode B): Utilisation de MS 250 ultrasons avec une fréquence centrale de 21 MHz connectered à l'actif-port, régler le préréglage d'application "Imaging générale". Avec le décubitus animal sur la plate-forme, positionner la sonde à ultrasons 21 MHz en utilisant le système de chemin de fer, sur la ligne médiane animale et isoler l'aorte. Dans cette position , l'angle de la sonde est de 90 degrés par rapport à la ligne parasternale gauche (axe transversal) (Figure 1A, B). De cette position, faites glisser la plate-forme avec l'animal de telle sorte que la sonde est maintenant au niveau de l'artère rénale (soit à gauche ou à droite, l'image peut un à la fois). En utilisant les micromanipulateurs, voir la droite ou l'artère rénale gauche. Ajustez l'angle de la sonde en inclinant légèrement le long de l'axe y de la sonde pour obtenir une vue complète des reins dans le centre de l'écran. Une fois les repères propres (bassinet du rein, l' artère rénale) sont identifiés comme illustré sur la figure 1C et D, cine magasin l'image en utilisant le cadre-taux le plus élevé a permis à la sonde utilisée. </li> Image Transverse de (voir Color-Doppler) du rein: Utilisation de la touche Color-Doppler sur le clavier, mettez Doppler couleur fenêtre acoustique. Cela permet d'isoler l' artère rénale et la veine rénale (figure 1D). (La couleur bleue indique la circulation artérielle, et la couleur rouge indique le flux veineux). Assurez-vous que la profondeur de mise au point (indiqué par et Arrowhead jaune sur l'axe Y) se situe dans le centre de rein. Enregistrer les données avec magasin de cine. Assurez-vous d'enregistrer les données sur le taux de trame possible le plus élevé possible (> 200 images / s). Image Transverse du rein (Pulsed-ondes ou vue PW): Cliquez sur la touche PW, alors qu'en mode Color-Doppler, pour faire apparaître une ligne de repère jaune (volume d'échantillon Doppler pulsée d'onde) sur l'écran (figure 1F). Placez la ligne jaune dans l'artère rénale, à un angle qui est parallèle à la directivité de l'écoulement à travers le vaisseau en utilisant la touche d'angle PW. <li> Pour l' évaluation de l' écoulement dans l'artère rénale droite, placez la ligne de repère jaune PW le long de l'artère rénale dans le sens de l'écoulement (ce qui est représenté en bleu sur la figure 1 D et E) assurant l'angle Doppler est de 60 degrés ou moins. Dans ce mode, la fenêtre accoustique se divise en plusieurs sections supérieures et inférieures. Utilisez magasin de Cine pour capturer l'image des formes d'onde qui indiquent la vitesse du flux artériel au pic de la systole et la diastole. 4. Traitement des animaux Après Imaging De jour 0 au jour 5, placer l'animal dans une zone de récupération propre (avec serviette en papier propre sur la literie) en position de décubitus sternale après l'imagerie. Notez que nous traitons tous les animaux avec un soin extrême avec la méthode "Tail Holding" pour les animaux agressifs tels que les animaux récupérer de l'anesthésie. Pendant la récupération anesthésique, maintenir la température du corps de l'animal avec un hea externet source et signe vital moniteur de l'animal avec des sondes électrophysiologiques jusqu'à ce que l'animal récupère complètement de l'anesthésie. Retour récupéré les animaux à la chambre de logement de l'installation quand ils sont vigilants et actifs. Euthanasier tous les rats selon les directives institutionnelles le jour 6 et les reins récolte (voir étape 4.7) pour l'évaluation histologique, ainsi que l'étape 4.5. Recueillir l'urine d'animaux à partir de tubes de collecte fixés dans la cage métabolique pour le test de la créatinine pour vérifier la fonction rénale. Effectuer la section de paraffine des reins des animaux, et de réaliser HE (hématoxyline et éosine) coloration pour vérifier néphrotoxicité (voir étape 4.7 pour les détails). Sacrifiez les animaux et avec une solution de NaCl être exsangue à 0,9%, puis 10% tamponnée fixation à la formaline à travers le ventricule gauche. Après exsanguination avec une solution de NaCl à 0,9%, enlever les reins de rats pour l' évaluation histologique 16. Paraffine intégrer les sections de 6 mm pour observer la MORPHOL rénalelogie et la néphrotoxicité. Déshydrater le tissu rénal de 30% de saccharose dans un tampon phosphate salin (PBS) pendant 48 heures à 4 ° C. Puis fixer les sections dans 10% de formaline tamponnée pendant 24-48 heures à 4 ºC. Ensuite, incorporer le tissu rénal dans de la paraffine, et stocker les blocs de paraffine de tissu à la température ambiante jusqu'à sectionner. En outre la section des blocs de tissus en utilisant une machine de coupe de la paraffine et placer les articles sur une lame de verre revêtue. Deparrafinize la section et réhydratée et colorées à l'hématoxyline pendant 10 min suivie par éosine pendant 3 min. Monter les sections sur une lame et les ont évalués par un pathologiste de rongeur. 5. Calcul et analyse des données Calculer rénales vitesses de pointe artérielle des images Doppler couleur obtenues à partir de l'étape 3.2. Sélectionnez Vitesse Temps intégré (VTI) outil pour tracer les pics de vitesse systolique et diastolique. Calculer Index résistive (RI) et Index pulsatile (PI) en utilisant le equations ci-dessous. RI = (systolique vitesse-end vitesse diastolique crête) / vitesse systolique maximale PI = (pic systolique vitesse diastolique vitesse-end) vitesse / moyenne. Effectuer une analyse statistique des RI et PI résultats avec des écarts-types de la moyenne de trois mesures de cycle. Pour les autres paramètres standard, s'il vous plaît se référer aux manuels du fabricant pour effectuer l'analyse des données en utilisant un logiciel propriétaire (voir Matériaux et tableau Équipement).

Representative Results

Les images présentées dans cette étude ont été prises par un seul opérateur. Toutes les images ont été recueillies à l'aide d'une machine à haute fréquence à ultrasons (s'il vous plaît voir Matériaux et tableau Équipement). Toutes les données d'imagerie a été analysé par un seul enquêteur. Les résultats ont montré que les animaux Cisplatin-traités avaient sCr allant de 0,5 à 2.1 (plage normale <1.1) au jour 6 (figure 2A). Cependant, les études histologiques ont montré des modèles cohérents de tubule blessures aiguës interstitiels par rapport aux animaux traités avec une solution saline normale. En utilisant l'imagerie ultrasonore haute résolution pour mesurer les changements hémodynamiques du rein, les données ont montré qu'il n'y avait pas de changement de la morphologie chez les animaux traités avec NS entre le jour 0 et le jour 6, tandis que pulsus parvus morphologie a été détectée chez les animaux au jour six après le traitement Cisplain. La limite supérieure de la normale RI et PI sont 0,7 et 1,15, respectivement, chez les rats 17. En utilisant les indices ci-dessus pour évaluer hémodynamique changements de rein, qui a démontré qu'il ya augmentation significative du RI et de PI chez les animaux traités par cisplatine au jour 6. Figure 1. Paramètres de l' appareil à ultrasons pour détecter des images de rein chez le rat. Des illustrations graphiques de système d'imagerie avec le réglage du stade animal (A) et la position de la sonde d'imagerie (B) pendant le fonctionnement du rein de rat échographique imagerie. Les images échographiques échantillons obtenus à partir de rein de rat en utilisant les hautes fréquences, des systèmes à ultrasons à haute résolution (voir Matériel etet Table Equipment). (CF). Les données démontrent clairement les reins structure anatomique et le flux sanguin dans les vaisseaux rénaux avec suffisamment d'informations pour de plus amples mesure des paramètres hémodynamiques et analyse.09fig1large.jpg "target =" _ blank "> S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure. Figure 2. histologie et Kidney images échographiques de rats sous traitement cisplatine. Créatinine sérique (SCR) et l' étude de l' histologie présente le tissu rénal normal traité avec le véhicule de rat et proximale sévère lésion tubulaire rénale (flèche jaune) Cisplatine rat traité (A, B). sCr a légèrement augmenté après le traitement cisplatine, mais il est resté dans la fourchette normale (<1.1). Images échographiques de rein droit des rats dans Color-Doppler mode au jour 0, 3, et 6 sur le véhicule et les rats traités cisplatine (C); paramètres hémodynamiques, RI et PI, étaient significatives augmentation, évaluée par Color-Doppler (D, E). La limite supérieure de la normale RI est de 0,7 et 1,15 pour PI. Surtout, til données ci-dessus montrent les changements hémodynamiques ont précédé l'augmentation de la résolution. mesure de la vitesse de l'onde de pouls montrent un pouls lent et faible (signe pulsus parvus, cercle jaune) après le traitement cisplatine qui sont en corrélation avec les résultats de l'étude de l'histologie. Ce phénomène indique une sténose de l'artère rénale, l'obstruction et en outre un dysfonctionnement rénal. les données histologiques ont montré avec succès tubulaire proximale lésion rénale induite par le médicament et l'évaluation échographique ont montré des changements significatifs dans RI, PI et de la vitesse de l'onde de pouls en utilisant la technologie Color-Doppler. N = 3, *, p <0,05. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure. Tableau 1. Paramètres hémodynamiques rénaux pour AKI induite par les médicaments

Discussion

Dans la dernière décennie, de nombreux progrès ont eu lieu dans la technologie échographique y compris le développement de la haute fréquence des sondes mécaniques, qui offrent des données échographiques de haute qualité, la sensibilité et la précision. Ces sondes peuvent fournir environ 50 um résolution axiale à une profondeur de 5 à 12 mm et les taux (supérieur à 200 images / sec) de haut cadre pénétration, il peut donc servir d'outil robuste pour étudier les petits animaux comme les rats et les souris 18, 19. En outre, il permet également de recueillir des images échographiques sur les animaux légèrement sous sédation ou conscients des signes vitaux aux niveaux physiologiques. En outre, cette modalité non invasive fournit également la possibilité d'effectuer une évaluation longitudinale des changements structurels et fonctionnels lors de la progression de la maladie , sans sacrifier les animaux 19.

En 1959, les Drs. Rusell et Brush décrit d'abord les trois règles (remplacement, réduction, et Raffinement) "R" pour élever awarEness des questions d'éthique dans l'utilisation des animaux dans la recherche. Le protocole proposé montre pour la première fois que la non-invasive petite sonographie animal peut utilise un nombre minimal d'animaux sous moins de douleur, de souffrance ou de détresse dans l'étude Nephorotoxicity. Par conséquent, il est un moyen efficace susceptible de remplir les trois règles «R» pour les animaux de laboratoire.

De nombreuses études se sont concentrées échographiques dans des applications cardiaques; les évaluations de la fonction rénale ont souvent été obtenues à partir des mesures de l' état ​​cardiaque plutôt que d' une étude directe des reins 20-25. Nous avons établi une méthodologie d'imagerie pour visualiser les changements anatomiques et fonctionnels dans les reins en temps réel. Nous avons utilisé un ensemble présélectionné de fenêtres acoustiques complémentaires, Mode / B échelle de gris et couleur-Doppler, spécifiques pour une vue du rein. Nous avons utilisé le RI et les indices de PI pour évaluer la relation entre ces indices et les variations de la fonction rénale dans le modèle de toxicité induite par le cisplatine.

<p class="Jove_content"> Cependant, il y a quelques défis et des limites aux méthodes d'imagerie proposées comme suit: 1) le choix approprié de l'agent anesthésique et le degré de l'anesthésie sont cruciaux pour la stabilité cardiaque et respiratoire. phénomène physiologique Incohérence (y compris les fluctuations respiratoires et la fréquence cardiaque) affectent l'écoulement de l'artère rénale, la qualité de l'imagerie et la fonction rénale évaluation. Nous allons utiliser IACUC approuvé agent anesthésique injectable, pentobarbital (50 mg / kg de poids corporel, ip), comme notre agent anesthésique sauvegarde pour assurer une fonction physiologique normale appropriée lors de l'évaluation de l'imagerie et de la fonction rénale; 2) Epilation est une étape critique, comme la présence de poils sur la poitrine affecte la qualité des images échographiques; 3) Bien que l'échographie des reins est relativement simple pour un opérateur formé; pour l'exploitant moyen, il est essentiel d'adapter la technique à l'anatomie unique de chaque animal et de faire des manipulations mineures; 4) Si la taille des rats est assez grand (supérieur à 350 grammes), une sonde de basse fréquence (inférieure utilisée dans cette étude 21 MHz) peut être nécessaire pour l'imagerie optimale. Il serait peut-être prudent de prendre un cours de formation avant l'opération proposée du système d'imagerie.

La nouveauté dans la détection de la néphrotoxicité induite par le médicament en utilisant la méthodologie proposée et échographique protocole dérivé est sa détection robuste précoce des changements hémodynamiques en cas de lésions rénales. Les résultats indiquent que les changements hémodynamiques vasculaires intra-rénales en fait précéder la sCr hausse. Ces données sont comparés à l'étalon-or classique en utilisant l'analyse histologique et démontrent que les petites sonographie des animaux est une modalité non invasive, sensible et reproductible, qui a exigence minimale d'utilisation des animaux. Il est donc un outil efficace pour la détection précoce de la néphrotoxicité induite par le médicament en utilisant le modèle de rat.

Divulgaciones

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

We thank Fred Roberts for exemplary technical support. We thank Brigham Women’s Hospital Cardiovascular Physiology Core for providing with the instrumentation and the funds for this work. This work was supported in part by NHLBI grants HL093148, HL086967, and Departmental Funds from (SUNDRY).

Materials


 

Depilatory cream Miltex, Inc. Surgi-Prep Apply 24 hours prior to imaging
cis-Diamineplatinum(II) dichloride Sigma 479306 To induce acute kidney injury at small animals.
Isoflurane Baxter International Inc. NDC 10019-773-40 2-3% for induction, and 1-1.5 % for maintenance; heart beats will be maintained at above 500 beats per minute
Table of equipments
Material Name Company Catalogue Number Comments
High Frequency Ultrasound FUJIFILM VisualSonics, Inc. Vevo 2100
High-frequency Mechanical Transducer FUJIFILM VisualSonics, Inc. MS250, MS550D, MS400
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Referencias

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Fisch, S., Liao, R., Hsiao, L., Lu, T. Early Detection of Drug-Induced Renal Hemodynamic Dysfunction Using Sonographic Technology in Rats. J. Vis. Exp. (109), e52409, doi:10.3791/52409 (2016).
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