Pek çok reseptör bağlayıcı ligand hidrofilik olduğundan, hücre zarını geçmezler ve bu nedenle mesajlarının içerideki ikinci bir haberciye iletilmesi gerekir. Her biri kendi bilgi aktarma yoluna sahip birkaç ikinci haberci yolu vardır. G—proteinine bağlı reseptörler hem fosfoinositol hem de siklik AMP (cAMP) ikinci haberci yollarını aktive edebilir. Fosfoinositol yolu, reseptör fosfolipid, fosfatidilinositol bifosfatı (PIP 2 ) ikincil habercilere hidrolize etmek için fosfolipaz C’yi indüklediğinde aktiftir: diaçilgliserol (DAG) ve inositol trifosfat (IP 3 ). DAG, hücre zarının yakınında kalır ve protein kinaz C’yi (PKC) aktive eder. IP 3 , endoplazmik retikuluma (ER) yerleşir ve ER membranındaki kalsiyum iyon kanalları için açılış ligandı haline gelir ve sitoplazmaya kalsiyum salar.
cAMP yolunda, aktive edilmiş reseptör, adenilat siklazı, yakındaki adenosin trifosfat (ATP) moleküllerinden çok sayıda cAMP kopyası üretmeye teşvik eder. cAMP, protein kinaz A’yı (PKA) uyarabilir, kalsiyum iyon kanallarını açabilir ve cAMP (Epac) tarafından aktive edilen enzim—Değişim—proteinini başlatabilir.
cAMP’ye benzer şekilde, siklik guanozin monofosfattır (cGMP). cGMP, guanilil siklaz aktive edildiğinde guanozin trifosfat (GTP) moleküllerinden sentezlenir. İkinci bir haberci olarak cGMP, protein kinaz G’yi (PKG) indükler. PKG, PKA’nın birçok örtüşen işlevine sahiptir, ancak PKG ekspresyonu vasküler dokular, akciğerler ve beyin ile sınırlıdır.
Fosfatidilinositol trifosfat (PIP 3 ), PIP 2 fosforilasyonundan türetilen ikinci bir habercidir. Bu olay, büyüme faktörleri reseptör tirozin kinaz (RTK) reseptörünü bağladığında tetiklenir. PIP 3 , Akt’yi (aka. Protein kinaz B) zara alır. Bu kinaz, proliferasyon, apoptoz ve göç dahil olmak üzere hücre hayatta kalma yollarının düzenlenmesinde yakından ilgilidir.
