Оценка изменений синаптической пластичности с использованием модели легкой черепно-мозговой травмы в сознании

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) является серьезной проблемой для здоровья, с ~ 2 миллионами случаев в Канаде и Соединенных Штатах каждый год ^1,2. ЧМТ поражает все возрастные группы и полы и имеет уровень заболеваемости выше, чем любое другое заболевание, особенно включая рак молочной железы, СПИД, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз³. Несмотря на распространенность ЧМТ, ее патофизиология остается малоизученной, а варианты лечения ограничены. Отчасти это связано с тем, что 85% всех ЧМТ классифицируются как легкие (мЧМТ), а ранее считалось, что ЧМТ вызывает только ограниченные и преходящие поведенческие изменения без долгосрочных психоневрологических последствий ^4,5. В настоящее время признано, что восстановление после мЧМТ может занять от нескольких недель до ^5,6 лет^, ускорить более серьезные неврологические заболевания⁴ и что даже повторяющиеся «субконтузионные» удары влияют на мозг⁷. Это вызывает тревогу, поскольку спортсмены в таких видах спорта, как хоккей/футбол, имеют >10 субконтузионных ударов головы за игру/тренировку 7,8,9,10.

Подростки имеют самую высокую заболеваемость мЧМТ, а в Канаде примерно один из 10 подростков ежегодно обращается за медицинской помощью в связи со спортивным сотрясением мозга^11,12. На самом деле, любой субконтузионный удар головы или мЧМТ может вызвать диффузное повреждение головного мозга, и это также может создать более уязвимое состояние для последующих травм и / или более серьезных неврологических состояний 13,14,15,16,17. В Канаде закон Роуэна юридически признает, что предшествующая травма может повысить уязвимость мозга к дальнейшему повреждению¹⁸, но механистическое понимание р-мЧМТ остается крайне неадекватным. Однако ясно, что одиночная и р-мЧМТ может влиять на способность к обучению в течение^19,20 школьных лет, иметь специфические для пола результаты 21,22,23,2 ⁴ и ухудшать когнитивные способности в более позднем возрасте^16,25,26. Действительно, когортный анализ сильно связывает р-мЧМТ в раннем возрасте с деменцией на более позднем этапе^27,28. р-мЧМТ также потенциально связана с хронической травматической энцефалопатией (ХТЭ), которая характеризуется накоплением гиперфосфорилированного тау-белка и прогрессирующей атрофией коры головного мозга и провоцируется значительным воспалением 27,29,30,31. Хотя связи между р-мЧМТ и ХТЭ в настоящее время являются спорными³², эта модель позволит более подробно изучить их в доклинических условиях.

ЧМТ часто описывается как «невидимая травма», поскольку она возникает в закрытом черепе и ее трудно обнаружить даже с помощью современных методов визуализации^33,34. Точная экспериментальная модель мЧМТ должна придерживаться двух принципов. Во-первых, он должен повторить биомеханические силы, обычно наблюдаемые в клинической популяции³⁵. Во-вторых, модель должна индуцировать гетерогенные поведенческие результаты, что также широко распространено в клинических популяциях^36,37,38. В настоящее время большинство доклинических моделей, как правило, являются более серьезными, включая трепанацию черепа, стереотаксическое подголовье, анестезию и контролируемые корковые воздействия (CCI), которые приводят к значительным структурным повреждениям и более обширным поведенческим дефицитам, чем обычно наблюдается клинически³³. Еще одна проблема, связанная со многими доклиническими моделями сотрясения мозга, которые включают краниотомию, заключается в том, что эта процедура сама по себе создает воспаление в головном мозге, и это может усугубить симптомы mTBI и невропатологию от любой последующей травмы^39,40. Анестезия также приводит к нескольким сложным смешениям, включая уменьшение воспаления 41,42,43, модуляцию функции^{микроглии 44}, высвобождение^{глутамата 45}, проникновение Ca²⁺ через NMDA-рецепторы^46, внутричерепное давление и церебральный метаболизм ⁴⁷. Анестезия также приводит к путанице, увеличивая проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), гиперфосфорилирование тау и уровни кортикостероидов, одновременно снижая когнитивные функции 48,49,50,51. Кроме того, диффузные травмы с закрытой головой составляют подавляющее большинство клинических ЧМТ⁵². Они также позволяют лучше изучить множество факторов, которые могут влиять на поведенческие результаты, включая пол²¹, возраст 53 года, интервал между травмами¹⁵, тяжесть⁵⁴ и количество травм²³.

Направление ускоряющих/замедляющих сил (вертикальное или горизонтальное) также является важным фактором для поведенческих и молекулярных результатов. В исследованиях, проведенных Михасюком и его коллегами, сравнивались две модели диффузной закрытой ЧМТ: падение веса (вертикальные силы) и боковое воздействие (горизонтальные силы)⁵⁵. Как поведенческий, так и молекулярный анализы выявили гетерогенные модельные и половые зависимости от исходов после мЧМТ. Таким образом, модели животных, которые помогают избежать хирургических процедур, включая линейные и вращательные силы, более репрезентативны для физиологических условий, при которых обычно возникают эти травмы^33,56. Модель ACHI была создана в ответ на эту потребность, позволяя быстро и воспроизводимо индукцию мЧМТ у крыс, избегая при этом процедур (т.е. анестезии), которые, как известно, искажают половые различия⁵⁷.