子宮内膜脱落膜化研究のための卵巣摘出術を用いたマウス人工脱落膜モデルの生成

ヒト補助生殖技術の開発により、体外受精胚移植(IVF-ET)の現在の臨床妊娠率は自然妊娠のそれに達するか、それを超えています。それにもかかわらず、生殖補助医療の多くの患者は依然として複数の胚移植を受けていますが、希望する妊娠を達成できません。しかし、その具体的な分子メカニズムはまだ不明であるため、臨床介入は効果がなく、生殖医療が直面している重要な課題の1つです^1,2。

子宮内膜因子は、体外受精不全の原因の約3分の2を占めています³。ヒト胚着床は、ポジショニング、接着、侵襲の3つの段階に分けられます^4,5,6。母体の子宮内膜は、胚の到着に合わせて一連の変化を受けます。着床「ウィンドウ期間」を形成することは、胚着床に好ましい条件を提供する^7,8。

ほとんどの哺乳類では、胚盤胞が子宮の管腔上皮に付着した後、胚盤胞を取り巻く間質細胞が急速に増殖および分化し始め、間葉の急速なリモデリングがその形状と機能を変化させ、胚着床につながります^5,9,10。部位の体積と重量の急速な増加により、胚盤胞が子宮間質に埋め込まれるようになり、脱落膜化¹¹として知られるプロセスが可能になります。子宮内膜間質は妊娠に備えて分化およびリモデリングしますが、間質細胞の移行は、脱落膜細胞がその機能を果たすためのスペースと新しいシグナル伝達接続を提供します^12,13。間質細胞は脱落膜細胞に変化し、プロラクチン(PRL)、インスリン様成長因子結合タンパク質1(Igfbp1)などの多くの象徴的な因子を分泌します。研究によると、異常な脱落膜化が胚着床失敗の主な理由の1つであることが示されていますが、異常な脱落膜化の原因はまだ不明であり、さらに解明する必要があります^1,14。

マウス人工脱落膜モデルは、脱落膜化の根底にある生理学的プロセスと分子メカニズムを研究するために不可欠です。人工脱落膜化(AD)は、主に妊娠または月経周期をシミュレートするための人工的な方法によって確立された子宮内膜脱落膜化のプロセスを指します。形態に関しては、妊娠脱落膜化と人工脱落膜化の間に全体的な違いはほとんどありません^15,16。子宮腺は脱落膜が形成される前に子宮内膜に存在し、脱落膜化後に消えます。遺伝子発現に関しては、自然妊娠脱落膜化(NPD)と^AD15の間にわずかな違いが確認されています。その結果、マウスの人工脱落膜化モデルは、妊娠脱落膜化をシミュレートして、未知の病因とヒト生殖疾患の新しい治療法を探索することができます。

NPD、AD、および in vitro 脱落膜化(IVD)は、マウス脱落膜化を達成するための3つの方法です。NPDモデルは自然妊娠に依存し、胚の影響を含む母体の生理学的状態に最も近い。移植部位と非移植部位の違いを比較することは、脱落膜化を研究するためのより生理学的で便利なアプローチです。ADモデルは、胚の影響を避けるために、精管切除された雄と交配した偽妊娠雌マウスに脱落膜を誘発するための刺激剤としてゴマ油の子宮内注射を使用することによって開発されました。NPDモデルとADモデルはどちらも異なる研究目的で重要な役割を果たしますが、母体ホルモン代謝の異なる活動によって引き起こされる交配の失敗やグループ内の違いを避けることはできません。IVDは、細胞レベルでのエストロゲンとプロゲステロンの併用治療に依存する方法であり、より厳しい実験条件と操作能力が必要です。しかし、 in vitro モデルは、生理学的条件下での脱落膜応答を完全にシミュレートすることはできません¹⁵。そこで我々は、脱落膜化に対する内因性ホルモンの影響を低減するために、従来のADから修正された簡便で改良された誘導法を提案する。脱落膜誘導の成功を確実にすることに基づいて、それは生理学的状態に近く、胚因子を排除する必要がある実験により適しています。