Vi oppsummerer en arbeidsflyt for å beregningsmessig modellere en retinal neurons oppførsel som svar på elektrisk stimulering. Beregningsmodellen er allsidig og inkluderer automatiseringstrinn som er nyttige for å simulere en rekke fysiologiske scenarier og forutse resultatene av fremtidige in vivo/in vitro-studier .
Beregningsmodellering har blitt en stadig viktigere metode i nevralteknikk på grunn av sin evne til å forutsi atferd av in vivo og in vitro-systemer . Dette har den viktigste fordelen av å minimere antall dyr som kreves i en gitt studie ved å gi en ofte svært presis prediksjon av fysiologiske utfall. Innen visuell protese har beregningsmodellering en rekke praktiske anvendelser, inkludert å informere utformingen av en implanterbar elektrodematrise og prediksjon av visuelle percepter som kan fremkalles ved levering av elektriske impulser fra nevnte array. Noen modeller beskrevet i litteraturen kombinerer en tredimensjonal (3D) morfologi for å beregne det elektriske feltet og en kabelmodell av nevronet eller nevrale nettverket av interesse. For å øke tilgjengeligheten til denne to-trinns metoden til forskere som kan ha begrenset tidligere erfaring med beregningsmodellering, gir vi en video av de grunnleggende tilnærmingene som skal tas for å konstruere en beregningsmodell og bruke den til å forutsi de fysiologiske og psykofysiske utfallene av stimuleringsprotokoller distribuert via en visuell protese. Guiden består av trinnene for å bygge en 3D-modell i en FEM-programvare (Finite Element Modeling), konstruksjonen av en retinal ganglioncellemodell i en multi-compartmental neuron computational software, etterfulgt av sammenslåingen av de to. En endelig elementmodelleringsprogramvare for numerisk å løse fysiske ligninger vil bli brukt til å løse elektrisk feltfordeling i elektriske stimuleringer av vev. Deretter ble spesialisert programvare for å simulere de elektriske aktivitetene til en nevral celle eller et nettverk brukt. For å følge denne opplæringen vil det være nødvendig med kjennskap til arbeidsprinsippet til en nevroprotese, samt nevrofysiologiske konsepter (f.eks. Handlingspotensialmekanisme og forståelse av Hodgkin-Huxley-modellen).
Visuelle nevroprosteser er en gruppe enheter som leverer stimuleringer (elektrisk, lys, etc.) til nevrale celler i synsveien for å skape fosfener eller følelse av å se lyset. Det er en behandlingsstrategi som har vært i klinisk bruk i nesten et tiår for personer med permanent blindhet forårsaket av degenerative retinale sykdommer. Vanligvis vil et komplett system inkludere et eksternt kamera som fanger den visuelle informasjonen rundt brukeren, en strømforsyning og databehandlingsenhet for å behandle og oversette bildet til en rekke elektriske pulser, og en implantert elektrodematrise som grensesnitt nevralvevet og leverer de elektriske pulser til nevrale celler. Arbeidsprinsippet gjør at en visuell nevroprotese kan plasseres på forskjellige steder langs synsbanen fra netthinnen til synsbarken, så lenge den er nedstrøms fra det skadede vevet. Et flertall av dagens forskning i visuelle nevroprosteser fokuserer på å øke effekten av stimuleringen og forbedre romlig skarphet for å gi et mer naturlig syn.
I arbeidet med å forbedre effekten av stimuleringen har beregningsmodellering vært en kostnads- og tidseffektiv metode for å validere en protesedesign og simulere det visuelle resultatet. Beregningsmodellering på dette feltet ble populært siden 1999 da Greenberg1 modellerte responsen til en retinal ganglioncelle til ekstracellulære elektriske stimuli. Siden da har beregningsmodellering blitt brukt til å optimalisere parametrene til den elektriske pulsen 2,3 eller den geometriske utformingen av elektroden 4,5. Til tross for variasjonen i kompleksitet og forskningsspørsmål, fungerer disse modellene ved å bestemme den elektriske spenningsfordelingen i mediet (f.eks. Nevralvev) og estimere den elektriske responsen som nevronene i nærheten vil produsere på grunn av den elektriske spenningen.
Den elektriske spenningsfordelingen i en leder finner du ved å løse Poisson-ligningene6 på alle steder:
hvor E er det elektriske feltet, V det elektriske potensialet, J strømtettheten og σ er den elektriske ledningsevnen. I ligningen indikerer en gradientoperator. Ved stasjonær strøm pålegges følgende grensebetingelser på modellen:
der n er normalen til overflaten, representerer Ω grensen, og I0 representerer den spesifikke strømmen. Sammen skaper de elektrisk isolasjon ved de ytre grensene og skaper en nåværende kilde for en valgt grense. Hvis vi antar en monopolær punktkilde i et homogent medium med en isotropisk ledningsevne, kan det ekstracellulære elektriske potensialet på et vilkårlig sted beregnes med7:
hvor jege er strømmen og er avstanden mellom elektroden og målepunktet. Når mediet er inhomogent eller anisotropisk, eller elektrodematrisen har flere elektroder, kan en beregningspakke for numerisk å løse ligningene være praktisk. En endelig elementmodelleringsprogramvare6 bryter opp volumlederen i små seksjoner kjent som ‘elementer’. Elementene er sammenkoblet med hverandre slik at effekten av endring i ett element påvirker forandring i andre, og det løser de fysiske ligningene som tjener til å beskrive disse elementene. Med den økende beregningshastigheten til moderne datamaskiner, kan denne prosessen fullføres i løpet av sekunder. Når det elektriske potensialet er beregnet, kan man da estimere den elektriske responsen til nevronet.
Et nevron sender og mottar informasjon i form av elektriske signaler. Slike signaler kommer i to former – graderte potensialer og handlingspotensialer. Graderte potensialer er midlertidige endringer i membranpotensialet hvor spenningen over membranen blir mer positiv (depolarisering) eller negativ (hyperpolarisering). Graderte potensialer har vanligvis lokaliserte effekter. I celler som produserer dem, er handlingspotensialer alt-eller-ingenting-responser som kan reise lange avstander langs lengden av et akson. Både graderte og handlingspotensialer er følsomme for det elektriske så vel som det kjemiske miljøet. En handlingspotensialspike kan produseres av forskjellige nevroncelletyper, inkludert retinal ganglionceller, når et terskeltransmembranpotensial krysses. Handlingspotensialet spiking og forplantning utløser deretter synaptisk overføring av signaler til nedstrøms nevroner. En nevron kan modelleres som en kabel som er delt inn i sylindriske segmenter, hvor hvert segment har kapasitans og motstand på grunn av lipid dobbeltlagsmembranen8. Et nevronberegningsprogram9 kan estimere den elektriske aktiviteten til en elektrisk spennende celle ved å diskretisere cellen i flere rom og løse den matematiske modellen10:
I denne ligningen er Cmmembrankapasitansen, V e,n er det ekstracellulære potensialet ved node n, Vi,n det intracellulære potensialet ved node n, R n den intracellulære (langsgående) motstanden ved node n, og I-ion er den ioniske strømmen som går gjennom ionekanalene ved node n. Verdiene av V fra FEM-modellen implementeres som Ve,n for alle noder i nevronet når stimuleringen er aktiv.
Transmembranstrømmene fra ionekanaler kan modelleres ved å bruke Hodgkin-Huxley-formuleringer11:
hvor g i er kanalens spesifikke konduktans, V m transmembranpotensialet (V i, n – Ve, n) og E-ion reverseringspotensialet til ionkanalen. For spenningsstyrte kanaler, for eksempel Na-kanal, innføres dimensjonsløse parametere, m og h, som beskriver sannsynligheten for åpning eller lukking av kanalene:
hvor er den maksimale membrankonduktansen for den aktuelle ionkanalen, og verdiene av parametrene m og h er definert av differensialligninger:
hvor α x og βx er spenningsavhengige funksjoner som definerer hastighetskonstantene til ionkanalen. De har vanligvis form:
Verdiene av parametrene i disse ligningene, inkludert maksimal konduktans, samt konstantene A, B, C og D, ble vanligvis funnet fra empiriske målinger.
Med disse byggeklossene kan modeller av forskjellig kompleksitet bygges ved å følge trinnene som er beskrevet. En FEM-programvare er nyttig når Poisson-ligningen ikke kan løses analytisk, for eksempel ved inhomogen eller anisotrop konduktans i volumlederen eller når geometrien til elektrodematrisen er kompleks. Etter at de ekstracellulære potensialverdiene er løst, kan nevronkabelmodellen deretter løses numerisk i nevronberegningsprogramvaren. Kombinere de to programvarene muliggjør beregning av en kompleks nevroncelle eller nettverk til et ujevnt elektrisk felt.
En enkel to-trinns modell av en retinal ganglioncelle under en suprachoroidal stimulering vil bli bygget ved hjelp av de nevnte programmene. I denne studien vil retinal ganglioncellen bli utsatt for en rekke størrelser av elektriske strømpulser. Plasseringen av cellen i forhold til stimulansen er også variert for å vise avstandsterskelforholdet. Videre inkluderer studien en validering av beregningsresultatet mot en in vivo-studie av den kortikale aktiveringsterskelen ved bruk av forskjellige størrelser av stimuleringselektrode12, samt en in vitro-studie som viser forholdet mellom elektrode-nevronavstanden og aktiveringsterskelen13.
I dette papiret har vi demonstrert en modelleringsarbeidsflyt som kombinerte endelig element og biofysisk nevronmodellering. Modellen er svært fleksibel, da den kan modifiseres i sin kompleksitet for å passe til forskjellige formål, og det gir en måte å validere resultatene mot empiriske funn. Vi demonstrerte også hvordan vi parametriserte modellen for å muliggjøre automatisering.
To-trinns modelleringsmetoden kombinerer fordelene ved å bruke FEM og neuron computational suite for å l…
The authors have nothing to disclose.
Denne forskningen er finansiert av The National Health and Medical Research Council Project Grant (Grant Number 1109056).
Computer workstation | N/A | N/A | Windows 64-bit operating system, at least 4GB of RAM, at least 3 GB of disk space |
Anaconda Python | Anaconda Inc. | Version 3.9 | The open source Individual Edition containing Python 3.9 and preinstalled packages to perform data manipulation, as well as Spyder Integrated Development Environment. It could be used to control the simulation, as well as to display and analyse the simulation data. |
COMSOL Multiphysics | COMSOL | Version 5.6 | The simulation suite to perform finite element modelling. The licence for the AC/DC module should be purchased. The Application Builder capability should be included in the licence to follow the automation tutorial. |
NEURON | NEURON | Version 8.0 | A freely-distributed software to perform the computation of neuronal cells and/or neural networks. |