Пероральное комбинированное антиретровирусное лечение у ВИЧ-1 инфицированных гуманизированных мышей

Ожидаемая продолжительность жизни лиц, инфицированных хроническим вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), значительно улучшилась при комбинированном антиретровирусном лечении (кАРТ)^1,2. cART успешно снижает репликацию ВИЧ-1 и увеличивает количество CD4+ Т-клеток до нормального состояния у большинства ВИЧ-1 хронически инфицированных участников³, что приводит к улучшению общего состояния здоровья и резкому снижению прогрессирования заболевания⁴. Однако латентный резервуар ВИЧ-1 устанавливается даже тогда, когда АРТ инициируется во время острой инфекции ^5,6,7. Резервуары сохраняются в течение многих лет во время АРТ, а быстрый вирусный отскок после прерывания АРТ хорошо документирован ^8,9. Люди, живущие с ВИЧ на АРТ, также предрасположены к более высокому риску сопутствующих заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, рак и нервные расстройства 10,11,12. Поэтому необходимо функциональное лекарство от ВИЧ. Животные модели для инфекции ВИЧ-1 предлагают очевидные преимущества в разработке и проверке новых стратегий лечения ВИЧ 13,14,15. Гуманизированные мыши, как модель на небольших животных, могут обеспечить многолинейное восстановление иммунных клеток человека в различных тканях, что позволяет проводить тщательное изучение ВИЧ-инфекции 16,17,18,19. Среди гуманизированных моделей гуманизированная модель костного мозга-печени-тимуса (BLT) успешно рекапитулирует хроническую инфекцию ВИЧ-1, а также функциональные иммунные реакции человека на инфекцию ВИЧ-1 20,21,22,23,24. Поэтому гуманизированная модель мыши BLT широко используется для изучения различных аспектов в области исследований ВИЧ. Гуманизированные мыши BLT являются не только хорошо зарекомендовавшими себя моделями для рекапитуляции персистирующей инфекции ВИЧ-1 и патогенеза, но и последовательными инструментами для оценки стратегий вмешательства на основе клеточной терапии. Нынешние авторы и другие продемонстрировали, что гуманизированная модель мышей BLT рекапитулирует персистирующую инфекцию ВИЧ-1 и патогенез 25,26,27 и предоставляет инструменты для оценки стратегий вмешательства на основе клеточной терапии 28,29,30,31,32,33.

Схемы cART, состоящие из комбинаций антиретровирусных препаратов, которые ежедневно принимаются, подавляют репликацию ВИЧ-1 до такой степени, что вирусная нагрузка у успешно пролеченных лиц остается неопределяемой в течение длительного^{времени 34}. Результаты лечения ВИЧ-инфицированных гуманизированных мышей клинически значимыми схемами кАРТ аналогичны тем, которые наблюдались у ВИЧ-1 инфицированных АРТ лиц²²: уровни ВИЧ-1 подавляются ниже пределов обнаружения, а прерывание кАРТ приводит к отскоку репликации ВИЧ из латентного резервуара³⁵. Подкожная (SC)27,36,37 или внутрибрюшинная (IP)^37,38,39 инъекция является маршрутом, обычно используемым для лечения кАРТ у гуманизированных мышей. Однако интенсивная ежедневная инъекция вызывает стресс у животных при физическом сдерживании⁴⁰. Это также трудоемко и потенциально небезопасно для исследователей из-за повышенного воздействия ВИЧ при использовании острых предметов. Пероральное введение идеально подходит для имитации абсорбции, распределения и выведения препаратов кАРТ, которые принимаются ВИЧ-1-инфицированными людьми. Пероральное введение обычно включает в себя индивидуальные и часто трудоемкие процедуры для введения антиретровирусных препаратов в стерилизованную (необходимую из-за иммунодефицита мышей) пищу 24,37,41 или воду 42,43,44,45,46 , которые могут быть или не быть химически совместимыми со многими антиретровирусными препаратами или приводить к чему-то, что мыши не будут легко есть или пить (что повлияет на дозу и уровень лекарств в организме). Новый метод перорального введения кАРТ, предложенный здесь, превосходит предыдущие попытки доставки из-за его совместимости с различными типами антиретровирусных препаратов, безопасности и простоты приготовления и введения, а также снижения стресса и беспокойства животных в результате ежедневной инъекции.

Тенофовир дизопроксил фумарат (TDF), Элвитегравир (ELV) и Ралтегравир (RAL) являются плохо водорастворимыми препаратами. Интересно, что повышенная биодоступность TDF наблюдается с жирной пищей, предполагая, что конкурентное ингибирование липаз жирной пищей может обеспечить определенную защиту TDF⁴⁷. Поэтому чашки DietGel Boost были выбраны для замены обычного чау-чау для грызунов в качестве метода доставки, основанного на их скромном содержании жира (20,3 г на 100 г) по сравнению с обычным чау-чау грызунов (10 г на 100 г) и типичной диетой с высоким содержанием жиров у мышей (40-60 г на 100 г)⁴⁸. Общий вес одной чашки составляет 75 г; таким образом, каждая чашка будет содержать количество пищи, а значит и лекарство, достаточное для пяти мышей в течение 3 дней.