Evaluación locomotora del modelo de enfermedad de Parkinson basado en pez cebra adulto inducido por 6-hidroxidopamina

La enfermedad de Parkinson (EP), una enfermedad caracterizada distintivamente por rigidez muscular, temblor en reposo y bradicinesia, es la enfermedad neurológica de más rápido crecimiento en el ^mundo1,2. El riesgo y la prevalencia de EP aumentan rápidamente con la edad, especialmente en individuos de 50 años o ^más3. La etiología y la patogénesis de la EP hasta ahora siguen siendo poco conocidas. Esto a menudo ha dejado el inicio temprano de la EP sin diagnosticar. En la actualidad, la falta de dopamina y la pérdida de neuronas dopaminérgicas (DpN) en pacientes con EP están fuertemente ligadas a la manifestación de síntomas ^motores4. Aprovechando esta relación, se han diseñado varios tratamientos para actuar directamente como reemplazo de dopamina (es decir, levodopa) o para compensar la pérdida de DpN (es decir, estimulación cerebral profunda). Aunque estos tratamientos producen beneficios sintomáticos, no modifican el curso deteriorado de la ^enfermedad5. En vista de esta debilidad significativa, se ha propuesto la terapia de reemplazo celular. Sin embargo, la eficacia de este enfoque es inconsistente dados los desafíos de la preparación del injerto, el control del crecimiento celular y la inestabilidad del fenotipo. La terapia de reemplazo celular, que había planteado preocupaciones éticas, también plantea el riesgo de inducir tumores cerebrales y reacciones inmunes no ^deseadas6,7.

Las limitaciones de las estrategias terapéuticas actuales han llevado a un mayor énfasis en la regeneración de DpN como un enfoque potencial en el tratamiento de la EP. La regeneración de DpN o neuroregeneración se ha convertido en uno de los avances prometedores en el manejo de la EP, no solo debido a su potencial como nuevo método terapéutico sino también como medio para comprender el mecanismo de la ^{enfermedad8, 9}. Este enfoque se centra en la restauración de la función neuronal a través de la diferenciación, la migración y la integración de las células progenitoras existentes en los circuitos ^lesionados10. Con el fin de explorar más a fondo la neurorregeneración, se han llevado a cabo varios estudios in vivo. Se encontró que vertebrados como mamíferos, anfibios y reptiles generan nuevas células cerebrales después de ^{una lesión11,12}. Entre los vertebrados, los animales mamíferos son más buscados dado su parecido genético con los seres humanos. Los mamíferos, sin embargo, exhiben una capacidad reparadora limitada y pobre en el sistema nervioso central (SNC) que puede durar hasta la edad adulta después de una lesión ^cerebral13. En general, los mamíferos no son adecuados como modelos animales para comprender la neurorregeneración, dado que el bajo número de neuronas producidas no será suficiente para restaurar los circuitos neuronales dañados observados en la EP. Como tal, el modelo basado en teleósteos, específicamente en el pez cebra, es muy favorecido por su alta tasa proliferativa, capacidad de autorrenovación continua y estrecha homología cerebral con ^humanos14,15.

El pez cebra se usa más comúnmente para estudiar el movimiento desordenado en ^PD16. El modelo de EP basado en pez cebra generalmente es inducido por neurotoxinas, que incluyen 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) y 6-hidroxidopamina (6-OHDA)¹⁷. Aunque son efectivos para inducir la pérdida específica de DpN y la disminución de los niveles de dopamina, los modelos basados en MPTP no imitan de cerca las condiciones de la EP, ya que la pérdida de DpN no se limita únicamente al ^SNC18. La incapacidad del 6-OHDA para atravesar la barrera hematoencefálica restringió sus efectos sobre los cambios celulares y funcionales dentro del cerebro cuando se administra intracranealmente en lugar de intramuscular19. La administración periférica de 6-OHDA provocó una reducción global de los niveles de dopamina en todo el sistema ^nervioso20. Mientras que la administración de 6-OHDA en el líquido cefalorraquídeo causó la ablación de DpN en todo el ^SNC21, que no imita la condición como se ve en la EP por la cual la pérdida de DpN ocurre específicamente en la sustancia negra del cerebro humano. La administración de ICV de 6-OHDA, por el contrario, indujo específicamente una ablación significativa de DpN en el área de Dn ventral en el cerebro del pez cebra, que se parecía mucho a la sustancia ^negra22. Curiosamente, la recuperación de DpN se reportó 30 días después de la lesión inducida por 6-OHDA y estas neuronas sobrevivieron a lo largo de la ^vida23,24. La recuperación funcional de DpN se demostró a través de una evaluación locomotora de la distancia recorrida (cm) y la velocidad media (cm/s) utilizando el modelo PD adulto basado en pez cebra inducido por ^6-OHDA22.