التقييم الحركي لنموذج مرض باركنسون القائم على أسماك الزرد البالغة الذي يسببه 6-هيدروكسي دوبامين

مرض باركنسون (PD) ، وهو مرض يتميز بشكل مميز بصلابة العضلات ، ورعاش الراحة ، وبطء الحركة ، هو المرض العصبي الأسرع نموا في ^{العالم1,2}. يزداد خطر وانتشار مرض باركنسون بسرعة مع تقدم العمر خاصة لدى الأفراد الذين تتراوح أعمارهم بين 50 عاما وما ^فوق3. لا تزال مسببات مرض باركنسون وإمراضه غير مفهومة بشكل جيد. وقد ترك هذا في كثير من الأحيان بداية مبكرة من PD دون تشخيص. في الوقت الحاضر ، يرتبط نقص الدوبامين وفقدان الخلايا العصبية الدوبامينية (DpN) في مرضى PD ارتباطا وثيقا بمظهر من مظاهر الأعراض ^{الحركية4}. بالاستفادة من هذه العلاقة ، تم تصميم العديد من العلاجات إما للعمل مباشرة كبديل للدوبامين (أي ليفودوبا) أو للتعويض عن فقدان DpN (أي التحفيز العميق للدماغ). على الرغم من أن هذه العلاجات تجلب فوائد أعراض، إلا أنها لا تعدل المسار المتدهور ^للمرض5. في ضوء هذا الضعف الكبير ، تم اقتراح العلاج باستبدال الخلايا. ومع ذلك ، فإن فعالية هذا النهج غير متسقة بالنظر إلى تحديات إعداد الكسب غير المشروع ، والتحكم في نمو الخلايا ، وعدم استقرار النمط الظاهري. كما أن العلاج باستبدال الخلايا، الذي أثار مخاوف أخلاقية، يشكل أيضا خطر تحفيز أورام الدماغ وردود الفعل المناعية غير المرغوب ^فيها6,7.

أدت القيود المفروضة على الاستراتيجيات العلاجية الحالية إلى زيادة التركيز على تجديد DpN كنهج محتمل في علاج PD. وقد برز تجديد DpN أو التجديد العصبي كواحد من الاختراقات الواعدة في إدارة PD ، ليس فقط بسبب إمكاناته كطريقة علاجية جديدة ولكن أيضا كوسيلة لفهم آلية المرض ^{8 ، 9}. يركز هذا النهج على استعادة وظيفة الخلايا العصبية من خلال التمايز والهجرة ودمج الخلايا السلفية الموجودة في الدوائر ^{المصابة10}. من أجل مواصلة استكشاف التجديد العصبي ، تم إجراء دراسات مختلفة في الجسم الحي. وجد أن الفقاريات مثل الثدييات والبرمائيات والزواحف تولد خلايا دماغية جديدة بعد الإصابة11^،12. من بين الفقاريات ، يتم البحث عن الثدييات بشكل أكبر نظرا لتشابهها الجيني مع البشر. ومع ذلك، تظهر الثدييات قدرة إصلاحية محدودة وضعيفة في الجهاز العصبي المركزي (CNS) يمكن أن تستمر حتى مرحلة البلوغ بعد آفة ^{الدماغ13}. بشكل عام ، الثدييات غير مناسبة كنماذج حيوانية لفهم التجديد العصبي بالنظر إلى أن العدد المنخفض من الخلايا العصبية المنتجة لن يكون كافيا لاستعادة الدوائر العصبية التالفة التي لوحظت في PD. على هذا النحو ، فإن النموذج القائم على teleost ، وتحديدا في أسماك الزرد ، مفضل بشكل كبير لمعدل تكاثره العالي ، وقدرته على التجديد الذاتي المستمر ، وإغلاق تماثل الدماغ مع ^{البشر14,15}.

يستخدم سمك الزرد بشكل شائع لدراسة الحركة المضطربة في ^PD16. عادة ما يتم تحفيز نموذج PD القائم على أسماك الزرد بواسطة السموم العصبية ، والتي تشمل 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) و 6-hydroxydopamine (6-OHDA)¹⁷. على الرغم من فعاليتها في إحداث فقدان محدد ل DpN وانخفاض مستويات الدوبامين ، إلا أن النماذج القائمة على MPTP لا تحاكي عن كثب ظروف PD لأن فقدان DpN لا يقتصر فقط على ^CNS18. عدم قدرة 6-OHDA على عبور الحاجز الدموي الدماغي حد من آثاره على التغيرات الخلوية والوظيفية داخل الدماغ عندما يتم إعطاؤه داخل الجمجمة بدلا من العضل ¹⁹. تسبب الإعطاء المحيطي ل 6-OHDA في انخفاض عالمي في مستويات الدوبامين في جميع أنحاء الجهاز ^{العصبي20}. في حين أن إعطاء 6-OHDA في السائل الدماغي الشوكي تسبب في استئصال DpN في جميع أنحاء ^CNS21 ، والذي لا يحاكي الحالة كما هو موضح في PD حيث يحدث فقدان DpN على وجه التحديد في المادة السوداء من الدماغ البشري. على العكس من ذلك ، فإن إعطاء ICV ل 6-OHDA ، على وجه التحديد ، تسبب على وجه التحديد في استئصال كبير ل DpN في منطقة Dn البطنية في دماغ الزرد ، والذي يشبه إلى حد كبير المادة ^nigra22. ومن المثير للاهتمام ، تم الإبلاغ عن استعادة DpN بعد 30 يوما من الآفة التي يسببها 6-OHDA ونجت هذه الخلايا العصبية على مدار ^{الحياة23,24}. وقد ثبت التعافي الوظيفي ل DpN من خلال تقييم حركي للمسافة المقطوعة (cm) ومتوسط السرعة (cm/s) باستخدام نموذج PD القائم على أسماك الزرد البالغة ^6-OHDA22.