Rhesus 원숭이 뇌척수액에 있는 Aβ와 타우 수준의 반복적인 경두개 자기 자극에 대한 파일럿 연구
Summary
여기서, 우리는 Rhesus 원숭이 뇌척수액에 있는 Aβ및 타우 물질 대사에 다른 주파수 (1Hz/20 Hz/40 Hz)를 가진 반복적인 경두개 자기 자극의 효력을 탐구하기 위하여 파일럿 연구 를 위한 절차를 기술합니다.
Abstract
이전 연구는 비 침습적 빛 깜박임 정권과 청각 톤 자극이 뇌의 Aβ와 타우 대사에 영향을 미칠 수 있음을 입증했다. 비침습적 기술로, 반복성 경두개 자기 자극 (rTMS)은 신경 퇴행성 질환의 치료를 위해 적용되었습니다. 이 연구는 rhesus 원숭이 뇌척수액 (CSF)에서 Aβ 및 타우 수준에 rTMS의 효력을 탐구했습니다. 이것은 단일 맹검, 자기 통제 연구. rTMS의 세 가지 다른 주파수 (저주파, 1 Hz; 높은 주파수, 20 Hz 및 40 Hz)는 rhesus 원숭이의 양측 등측 전두엽 피질 (DLPFC)을 자극하는 데 사용되었다. 카테터화 방법을 사용하여 CSF를 수집하였다. 모든 시료는 CSF 바이오마커(Aβ42, Aβ42/Aβ40, tTau, pTau)를 분석하기 위해 액체 칩 검출을 실시하였다. CSF 바이오마커 수준은 rTMS에 의한 자극 후 시간이 지남에 따라 변경되었습니다. 자극 후, CSF의 Aβ42 수준은 모든 주파수(1Hz, 20Hz 및 40Hz)에서 상승 추세를 보였으며, 고주파수(p < 0.05)에 대해 더 큰 차이를 보였다.
고주파 rTMS 후, CSF의 총 타우(tTau) 수준은 rTMS 이후 의 정시(p < 0.05)에서 즉시 증가하고 24시간 씩 점차 감소하였다. 더욱이, 결과는 40Hz rTMS(p < 0.05)직후 인포성 타우(pTau)의 수준이 증가한 것으로 나타났다. Aβ42/Aβ40 의 비율은 1Hz 및 20Hz(p < 0.05)에서 상승 추세를 보였다. 저주파(1Hz) 자극을 가진 타우 수준에는 큰 차이가 없었다. 따라서 rTMS의 고주파수(20Hz 및 40Hz)는 rhesus 원숭이 CSF의 Aβ 및 타우 레벨에 긍정적인 영향을 미칠 수 있으며, 저주파(1Hz) rTMS는 Aβ 수준에만 영향을 미칠 수 있다.
Introduction
아밀로이드 β(Aβ) 및 타우는 중요한 CSF 바이오마커이다. Aβ는 42개의 아미노산(Aβ1-42)으로 이루어져 있으며, 이는 β-γ-분비제1에 의해 가수분해된 막 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 산물이다. Aβ1-42는 용해도 특성 1,2로 인해 뇌의 세포 외 아밀로이드 플라크로 집계될 수 있다. 타우는 주로 축산에 존재하고 영양 축산 수송3에 관여하는 마이크로터블러 관련 단백질이다. 비정상적인 타우 고인증은 주로 키나아제와 인산염 사이의 불균형에 의해 유도되며, 그 결과 미세투부에서 타우가 분리되고 신경섬유성 엉킴(NFT)1이 형성된다. 타우와 인광타우 단백질(pTau)이 신경퇴행성 과정 동안 세포외 공간으로 방출되기 때문에 CSF에서 타우농도가 증가한다. 이전 연구는 CSF 바이오 마커는 알츠하이머 병의 세 가지 주요 병리학 적 변화와 관련이 있음을 보여 주었다 (AD) 뇌: 세포 외 아밀로이드 플라크, 세포 내 NFT 형성, 및 뉴런 손실4. Aβ와 타우의 비정상적인 농도는 AD의 초기 단계에서 존재하므로 초기 AD 진단을 허용5,6.
2016년, Tsai 외는 비침습적 광 깜박임(40Hz)이 사전 예치마우스7의 시각적 피질에서 Aβ1-40 및 Aβ1-42 의 수준을 감소시키는 것을 발견했습니다. 최근에는 청각톤 자극(40Hz)이 인식및 공간 기억을 개선하고, 5XFAD 마우스의 해마 및 청각 피질(AC)의 아밀로이드 단백질 수치를 감소시키고, P301S 타우병증 모델8에서 pTau 농도를 감소시켰습니다. 이러한 결과는 비 침습적 기술이 Aβ와 타우 신진 대사에 영향을 미칠 수 있음을 나타냅니다.
비침습적 도구로서, 경두개 자기 자극 (TMS)은 척수, 말초 신경 및 대뇌 피질9을 포함하여 신경 조직을 전기적으로 자극할 수 있었습니다. 더욱이, 자극된 부위와 기능성 연결에서 대뇌 피질의 흥분성을 수정할 수 있다. 따라서 TMS는 신경 퇴행성 질환 및 예후 및 진단 테스트의 치료에 사용되어 왔다. TMS, rTMS에서 임상 개입의 가장 일반적인 형태는 피질 활성화를 유도하고, 피질의 흥분성을 수정하고, 인지/운동 기능을 조절할 수 있습니다.
20Hz rTMS는 글루타민산염및 Aβ를 포함한 산화 스트레스에 대한 체외 신경 보호 효과가 있었으며 mice10에서 단일 클론 해마 HT22 세포의 전반적인 생존력을 향상시킨 것으로 보고되었다. 1Hz rTMS 자극 후, β 사이트 APP-cleaving 효소 1, APP 및 해마의 C 단말 파편이 상당히 감소하였다. 특히, 해마 CA1의 장기 전능성, 공간 학습 및 기억의 손상은 11,12로 반전되었습니다. Bai 등은 작업 메모리 테스트 중 Aβ 유도 감마 진동 기능 장애에 대한 rTMS의 효과를 조사했다. 그(것)들은 rTMS가 Aβ 유도한 기능 장애를 반전할 수 있었다는 것을 결론을 내렸습니다, 작동 memory13를 위한 잠재적인 이득의 결과로. 그러나, tMS가 타우 대사에 미치는 영향과 rTMS 전후CSF의 Aβ 및 타우의 동적 변화에 대한 보고는 거의 없다. 이 프로토콜은 rhesus 원숭이 CSF의 Aβ 및 타우 수준에서 다양한 주파수(저주파, 1Hz, 고주파수, 20Hz 및 40Hz)에서 rTMS의 효과를 조사하는 절차를 설명합니다.
Protocol
Representative Results
Discussion
Aβ1-42는 AD의 잘 확립된 바이오마커로서, 뇌내 Aβ 대사 및 아밀로이드 플라크 형성과 관련된 CSF 코어 바이오마커이며 임상시험 및 클리닉26에서 널리 사용되고 있다. 최근 연구에 따르면 CSF Aβ42/Aβ40 비율은 Ad형 병리학의 더 나은 지표이기 때문에 Aβ42보다 AD의 더 나은 진단 바이오마커인 것으로 나타났다27,28<sup class="xref"…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
저자는 원숭이 의자 및 기타 상대 장치를 제공 사천 그린 하우스 생명 공학 주식 회사에 감사드립니다. 이 연구는 공공, 상업 또는 비영리 부문의 자금 조달 기관에서 특별한 보조금을 받지 못했습니다.
Materials
| Anesthesia Puncture Kit for Single Use | Weigao, Shandong, China | ||
| CCY-I magnetic field stimulator | YIRUIDE MEDICAL, Wuhan, China | ||
| GraphPad Prism version 7.0 | GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA | ||
| Human Amyloid Beta and Tau Magnetic Bead Panel | EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 USA | liquid chip detection | |
| MILLIPLEX Analyst 5.1 | EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 USA | ||
| Monkey Chair HH-E-1 | Brainsight, Cambridge, MA 02140 USA | ||
| Zoletil 50 | Virbac, France | zolazepam–tiletamine |
Referenzen
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