JoVE Journal > Medicine
Summary
Abstract
Introduction
Protocol
Ergebnisse
Discussion
Offenlegungen
Acknowledgements
Materials
Referenzen
Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.
Medizin

Пост-миокарда инфаркт сердечной недостаточности в закрытой груди коронарной окклюзии / reperfusion Модель в Гёттинген Minipigs и Landrace свиней

Published: April 17, 2021
doi:
10.3791/61901
, , , , , , , , , , , , , , , , , ,
1Department of Pharmacology and Pharmacotherapy,Semmelweis University, 2Pharmahungary Group, 3Diagnostic, Radiation Oncology, Research and Teaching Center,Moritz Kaposi Somogy County Teaching Hospital, 4Faculty of Agricultural and Environmental Sciences,Kaposvar University, 5Heart and Vascular Center,Semmelweis University, 6Quark Pharmaceuticals, Inc, 7Heart Institute, Medical School,University of Pécs

Summary

Общая цель нынешнего исследования состоит в том, чтобы представить методы индукции инфаркта миокарда (MI) и постмиокарда инфаркта сердечной недостаточности (после МИ HF) в закрытой груди, взрослых Гёттинген minipigs и характеристика пост-MI HF модели в Гёттинген minipigs по сравнению с Landrace свиней.

Abstract

Развитие сердечной недостаточности является самым мощным предиктором долгосрочной смертности у пациентов, переживших острый инфаркт миокарда (ИМ). Существует неудовлетворенная клиническая потребность в профилактике и терапии постмиокарда инфаркта сердечной недостаточности (пост-МИ HF). Клинически значимые свиные модели пост-MI HF являются предпосылками для окончательного доказательства концепции исследований до вступления в клинические испытания в разработке лекарственных препаратов и медицинских устройств.

Здесь мы стремились охарактеризовать закрытую свиную модель пост-MI HF у взрослых минипигов Гёттингена с долгосрочными последующей деятельностью, включая серийную сердечно-резонансную томографию (CMRI) и сравнить ее с широко используемой моделью свиньи Landrace.

MI был вызван интралюминальным шаром окклюзии левой передней нисходящей коронарной артерии в течение 120 минут в Гёттинген minipigs и в течение 90 минут в Landrace свиней, а затем reperfusion. CMRI был выполнен для оценки сердечной морфологии и функции на базовом уровне в обеих породах и в 3 и 6 месяцев в Гёттинген minipigs и в 2 месяца в Landrace свиней, соответственно.

Размеры рубцов были сопоставимы в двух породах, но MI привело к значительному снижению фракции выброса левого желудочка (LVEF) только в минипигах Гёттингена, в то время как свиньи Landrace не проявило снижение LVEF. Правый желудочковый (Р.В.) выброс фракции увеличилось в обеих пород, несмотря на незначительные размеры шрамов Р.В. В отличие от значительного увеличения массы левого желудочка конечного диастолического (LVED) у свиней Landrace на 2 месяца, Гёттинген minipigs показал небольшое увеличение массы LVED только на 6 месяцев.

Таким образом, это первая характеристика пост-MI HF в Гёттингене minipigs по сравнению с Landrace свиней, показывая, что модель минипиг Гёттингена отражает пост-MI HF параметры, сопоставимые с человеческой патологии. Мы приходим к выводу, что модель минипига Гёттингена превосходит модель свиньи Landrace для изучения развития пост-MI HF.

Introduction

Несмотря на снижение смертности от острого инфаркта миокарда (МИ), заболеваемость инфарктом миокарда сердечной недостаточности (пост-МИ HF) не изменилась с течениемвремени 1. Сердечная недостаточность (HF) является одним из самых мощных предикторов смерти у пациентов ИМ2. На сегодняшний день, реперфузионная терапия является единственным доступным вариантом лечения, чтобы ограничить размер инфаркта миокарда и уменьшить риск последующего HF3,4,5. HF и другие осложнения могут возникнуть в результате травмы reperfusion; поэтому по-прежнему существует неудовлетворенная потребность в развитии кардиопротекторной терапии сверх своевременнойреперфузии 6,7,8. Многочисленные кардиопротекторной терапии эффективным даже в крупных животных моделей были описаны, но только удаленных ишемической кондиционирования (RIC), казалось, улучшить клинические результаты пост-MI HF в небольшом клиническомиспытании 9. Тем не менее, этот обнадеживающий результат по эффективности RIC был допрошен в однослепом, рандомизированном контролируемом испытании (CONDI-2/ERIC-PPCI), выполненном в 33 центрах по всей Европе у пациентов STEMI, где RIC не удалось улучшить клиническиеисходы 10. Потенциальными причинами неудачного перевода доклинических данных может быть использование неоптимальных моделей животных post-MI HF с низкой клинической релевантности11.

Сердечно-сосудистая (пато)морфология и (пато) физиология моделей свиней напоминают человеческие условия; Таким образом, он широко используется и принимается в трансляционных сердечно-сосудистыхисследований 12,13,14. Свиньи породы, используемые в сердечно-сосудистых исследований принадлежат к очень разнообразным домашних свиней (Sus scrofa domestica) видов, которые включают свиней, которые различаются по размеру, внешнему виду игенетическому фону 15,16. Хотя пост-MI HF был исследован у свиней широко, не было опубликовано исследование с целью характеристики и сравнения влияния МИ на результаты пост-MI HF в Landrace свиней и Гёттинген minipigs. Интенсивные темпы роста свиней Landrace могут повлиять на сердечные морфофункциональные исходы; однако минипиги Гёттингена с ограниченными моделями роста могут преодолеть эти проблемы и могут служить возможной моделью для долгосрочного последующего развития при оценке HF после МИ. Кроме того, руководство по актуальности строгости и воспроизводимости в доклинических исследованиях по кардиопротекторной рекомендует использовать сердечно-магнитно-резонансную томографию (СМР) в качестве клинически релевантной модели для измерения функции желудочков усвиней 12.

Для анализа научного интереса к пост-MI HF у свиней мы провели поиск литературы на PubMed с помощью следующей строки поиска: “(свинья или свинья или свинина или sus-scrofa ИЛИ мини-свинья или миниатюрная свинья или миниатюра-свиней) И (инфаркт или ишем или ишаем или реперфус) И (сердце или карди или миокарда) И (LAD ИЛИ левая передняя или LCX ИЛИ левая кругосветка)ex OR RCA) И (сердечная недостаточность или lvef ИЛИ выброс-фракция ИЛИ инфаркт размера или инфаркт размера)” и обнаружил, что свиньи модели сердечной ишемии / реперфузии часто используются для изучения ИМ и после -MI HF, но только 17% (71 из 425 статей) исследований, участвующих minipigs и 7% (30 из 425 статей) использовали Гёттинген minipigs. Только около 1% (5 из 425) исследований использовали Гёттинген минипиги и клинически соответствующие протоколы с долгосрочными последующей деятельности (1-9 месяцев реперфузии) и CMRI для анализа сердечной функции. Небольшое число клинически значимых исследований подчеркивает разрыв между фундаментальными исследованиями и клиническими испытаниями. Таким образом, требуется всеобъемлющая характеристика моделей закрытого грудного постами HF в минипифах Гёттингена и Ландрасе с повторной оценкой функции левого и правого желудочков и анатомии с использованием CMRI во время долгосрочного последующего вания. Здесь мы стремились сосредоточиться на технической осуществимости и клинической значимости двух моделей после MI HF для описания стандартизированных и воспроизводимых экспериментальных протоколов для исследований после МИ HF, которые могут быть использованы для оценки кардиопротекторной терапии лекарственными препаратами и/или медицинскими приборами.

Настоящее исследование является первым в литературе, чтобы охарактеризовать клинически релевантную модель пост-MI HF с использованием взрослых минипигов Гёттингена и сравнить морфологические и сердечные левые и правые желудочковые функциональные параметры с параметрами подростковых свиней Landrace.

Protocol

13 здоровых и сексуально зрелых самок Гёттинген минипигов (возраст от 12 до 14 месяцев) и 10 здоровых и сексуально незрелых самок свиней Landrace (возраст от 2 до 3 месяцев) были размещены в свиных киосках в соответствии с рекомендациями размера последнего Руководства по уходу и использованию лабораторных животных DHEW и Руководящие принципы ЕС 63/2010. Звери не были стерилизованы. Температура в комнатах животных контролировалась, и животных держали на 12-часовом светло-темном цикле и без паразитов. Ad libitum кормления приводит к частому увеличению веса в обоих Гёттинген minipigs и Landrace свиней, поэтому, свиньи из обеих пород кормили с ограниченным режимом диеты. Минипиги Гёттингена были поставлены на ограниченную диету уже в то время, когда они прибыли в животное учреждение и в течение всего периода исследования. Специальные диетические услуги свиньи чау 180-220 г / еда / животное было дано два раза в день в соответствии с “Принимая хороший уход за Ellegaard Гёттинген Minipigs” руководство (дата пересмотра: 13 Март 2013) в первые 2 дня. Между днем 3 и 12 животных кормили 50% Специальные диеты услуги свиньи чау и 50% обслуживания минипиг диеты. С 14-го дня и до конца исследования животных кормили поддерживая минипиг-диету. Landrace свиней получил беременных сеять чау, 1,5% от массы тела, учитывая два раза в день в соответствии с PIC Wean закончить руководство 2008 и 2013. Все животные получали пищу индивидуально, а потребление пищи контролировалось, чтобы избежать конкуренции за чау. На животных, испытывают трудности с кормлением, индивидуально помогают лица, ухаживающие за ними. Все животные получили водопроводную воду ad libitum. Экспериментальный протокол пост-MI HF в Гёттинген минипиги и в Landrace свиней показано на рисунке 1. Рисунок 1. Экспериментальный протокол для постмиокарда инфаркта индуцированной сердечной недостаточности в Landrace свиней и Гёттинген minipigs. CMRI – сердечно-магнитно-резонансная томография. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. 1. Базовый CMRI Изымайте пищу у животных по крайней мере за 12 часов до начала анестезии, но безопасный доступ к воде для предотвращения обезвоживания. анестезия Индуцировать анестезию животных гидрохлоридом кетамина (12 мг/кг), ксилазином (1 мг/кг) и атропином (0,04 мг/кг) в качестве внутримышечной инъекции в область шеи. Измерьте вес тела и длину животных. Расчет поверхности тела (BSA) формулы были описаны Itok и др. для минипигов Гёттингена (BSA2) (7,98 × BW (кг)2/3)/100)17 и Мошенничество и др. для свиней Landrace (BSAм 2)(7,34 × BW0,656)/100)18. Инфубировать животных, поддерживать анестезию изофлураном (2% изофлюран, 2 л/мин кислорода). Размер эндотрахеальной трубки зависит от индивидуальных анатомичных характеристик каждого животного и колеблется от 6,0 до 7,5 мм. Cannulate вены уха с 18 G иглы и начать введения 5% глюкозы в Ringer раствор (1 л /час). CMRI Перенесите животное на объект CMRI и ввемите 0,4-0,5 мг/кг атракурария besylate i.v. Атракуриум бесилат является недеполяризирующим, скелетным мышечным релаксантом, который используется, чтобы избежать респираторных артефактов во время измерений CMRI. Начало вентиляции положительного давления (частота 16/мин, объем 350 мл, положительное давление 25-30 мм рт. ст.). Распоить животных в положении лежа. Поместите гибкие катушки на грудь и 32-канальные катушки помещаются в кровать CMRI. Выполните неконтрастную сердечную МРТ с помощью сканера 1,5Т, используя фазовую катушку массива и векторную электрокардиограмму (ЭКГ) систему для оценки сердечной функции и морфологии (фракция выброса (EF), выход сердца (CO), размеры камеры и стенки). Приобрети изображения CINE MRI с помощью ретроспективно ЭКГ-gated, устойчивое состояние свободной прецессии cine МРТ техники в короткой оси и длинной оси мнения сердца с использованием 1,2 мс эхо время, 40 мс время повторения, 50-градусный угол флип, 300 мм поле зрения, 8 мм толщиной ломтик, и по крайней мере 256×256 матрицы изображения. Количественная оценка левого и правого желудочковой конечной диастолической (LVEDV и RVEDV) и конечных систолических объемов (LVESV и RVESV), объемов инсульта (LVSV и RVSV), EF-s (LVEF и RVEF) и масс ручной планиметрии конечной диастолической (LVED массы) и конечной массы Количественная оценка объема левого предсердий путем отслеживания двух- и четырехкаменых изображений. Исправь левые объемы предсердий в BSA, чтобы получить левый объем предсердий, индексироваться на площадь поверхности тела (LAVi). Оцените наличие отеков легких на изображениях локализатора. Для расчета сердечного индекса (КИ) используют BSA и сердечный выход. Прекратите анестезию путем вывода изофлюрана. Когда спонтанное дыхание возвращается, изобилие животного, удалить i.v. канюли и вернуть его в клетку. 2. Премедиация, доступ к сосудам и окклюзия коронарной артерии Предустановка За день до хирургической процедуры вводят 500 мг ацетилалиновой кислоты и 300 мг клопидогрела в устной форме. Применение анальгезии (мелоксикам 0,4 мг/кг массы тела) и антибиотика коктейль (бензилпенициллин-прокаин (24,8 мг/мл), бензилпенициллин-бензатин (83,4 6 мг/мл), дигидрострептомицин-сульфат (156,3 мг/мл), 3 мл/50 кг массы тела) путем внутримышечных инъекций в день окклюзии коронарной артерии. Повторите шаги, описанные в разделах 1.2.1-1.2.4. Используйте канюлю вены уха для замены жидкости и введения препарата. Администрирование 1 г сульфата магния на протяжении всей процедуры через вену уха каждые 30 минут, чтобы предотвратить желудочковой тахикардии (VT) и фибрилляции желудочков (VF). Сосудистый доступ Поместите животное на операционный стол, зафиксируйте конечности и нанесите клинья, чтобы обездвижить животное в положении лежа. Дезинфицировать хирургическое отделение повидоне-йодом. Хирургическое место вокруг складки кожи между gracilis и мышцы сарториуса. Удалите волосы на хирургическом участке с помощью бритвы. Поместите поверхностные электроды ЭКГ в треугольник Эйнтховена. Этот треугольник формируется двумя передними конечностями и левой задней конечностью, а электроды помещаются на конечности. Начало вентиляции положительного давления (частота 16/мин, объем 350 мл, положительное давление 25-30 мм рт. ст.). Изолировать дезинфицированную хирургическую область хирургической драпировкой. Подойди к бедренной области, как описано подробно К. С. Эттруп и др.19. Короче говоря, сделать продольный разрез на кожу между gracilis и сарторий мышц. Разделить подкожные ткани и фасции. Изолировать бедренную артерию и положить два хирургических швов под ним, чтобы контролировать кровоизлияние. Прокол и cannulate бедренной артерии с 6F-ACT введения с использованием техники Seldinger20,21. Зафиксите оболочку на коже. Используйте артерию для отбора проб крови для дальнейшего биохимического анализа. Администрирование 5000 МЕ гепарин через бедренную оболочку для обеспечения адекватной антикоагуляции и предотвращения тромбоза во время хирургического вмешательства. Readminister 2500 МЕ гепарин каждые 60 минут в течение всей процедуры. За все время вмешательства животные получили примерно 370-440 МЕ/кг гепарина. Прикрепите датчик давления к бедренной сосуду для мониторинга артериального кровяного давления на протяжении всего хирургического вмешательства. Для калибровки давления поместите систему записи давления на уровень сердца каждого животного. После удаления пузырьков воздуха, калибровка нулевого давления выполняется, когда трехкуйший стопкок открыт в направлении свободного воздуха. Окклюзия коронарной артерии, реперфузия и внутрикоронное лекарственное управлениеОтметим, что это вмешательство должно проводиться только квалифицированным интервенционным кардиологом. Через бедренную оболочку, ввести и заранее направляющий провод к аортальной арке и ввести 5F руководящий катетер над направляющей. Во-первых, заранее guidewire подход аорты корень atraumatically. Выполните глубокую инфтубацию тонким, 5F направляющим катетером, чтобы избежать значительного затруднения кровотока. Распоить флюороскоп в антеро-задней позиции. Убедитесь, что в катетере нет тромба или воздушного пузыря с устремлением не менее 5 мл крови, объемом катетера, со шприцем, подключенным к катетеру. Подключите внешнюю часть катетера к шприцу, наполненному радиоконтратным агентом (иобитридол 1,1 мл/50 кг массы тела). Позаботьтесь о том, чтобы шприц был повышен, чтобы предотвратить вливание пузырьков воздуха в коронарную артерию. Для выполнения базовой ангиографии, интубировать отдельно и заполнить контрастным агентом выборочно остии правой коронарной артерии и левой основной коронарной артерии. Для получения более подробной информации, обратитесь к учебникамкатетеризации 20,21. Выполните BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation Myocardial Jeopardy Index), забив после базовой ангиографии. Оценка для всех терминальных артерий (терминальная часть левой передней нисходящей, левой окружной и правой коронарной артерии, а также рамуса, диагонали, тупых маргиналов, задних нисходящих и плакатолетных ветвей) присваивается в зависимости от их длины и калибра в соответствии сконкретными критериями 22,23. Значение 0 представляет собой почти незначительный размер судна. В отличие от этого, значение 3 определяет крупногабаритную артерию длиной две трети расстояния между основанием и сердечной вершиной. Не при принимаете во внимание правые желудочковые маргиналы и задние нисходящие ветви перегородки артерии. Рассчитайте окончательный балл BARI (% от левого желудочка в группе риска), разделив общее значение от infarct связанных артерий на общие значения всех артерий(рисунок 2A-D) поставки LV. Выберите место окклюзии на левой передней потомковой (LAD) коронарной артерии для достижения примерно 25-30% миокарда в опасности, как оценивается BARI скоринга. Вставьте перкутанную транслюминесцентную коронарную ангиопластику (PTCA) направляющей через направляющий катетер. Распоить его в соответствии с запланированным местом окклюзии под флюоскопическим руководством и проверить ангиографию на наличие возможных осложнений (например, коронарное вскрытие, перфорация). Определите по визуальной оценке оптимальный размер шара на основе диаметра коронарной артерии. Поместите воздушный шар катетер (воздушный шар диаметром 2,5 мм и шар длиной 12 мм) над PTCA guidewire и заранее его в запланированное положение. Заполните шарик контрастным агентом и проверьте положение катетера воздушного шара с помощью ангиографии. Надуть воздушный шар ниже номинального давления (7-9 атмосфер) воздушного шара, чтобы развить мягкое прикосновение между боковой стеной шара и поверхностью судна. Мягкое касание определяется как взаимодействие боковой стенки воздушного шара, которого достаточно, чтобы окклюдить сосуд, не нанося ущерба стенке судна. Подтвердите окклюзию (TIMI 0) с помощью ангиографии, визуализируя остановку контрастного потока. Держите на месте направляющий провод и воздушный шар и отодить направляющий катетер от остия коронарной артерии, чтобы избежать диффузной сердечной ишемии. Ленточных инструментов для хирургической драпировки, чтобы избежать вывиха внутрикоронного шара. Запись и документ ЭКГ знак окклюзии по высоте ST. В течение всей процедуры тщательно следите за жизненными признаками, пульсом (HR), кровяным давлением, температурой ядра с помощью ректального зонда и оксиметрией пульса. Обложка животное с нагревательное устройство для поддержания температуры ядра. Администрирование 1 г сульфата магния в качестве внутривенного болюса, если происходит импульсный VT или VF, и немедленно начните сжатие грудной клетки с частотой 100/мин. Нанесите 300J DC шок и лидокаин 2-4 мг/кг в качестве внутривенного болуса. Лечить асизол с 1 мг эпинефрина, как внутривенное болюс. Проверяйте давление воздушного шара каждые 30 минут во время коронарной окклюзии. При снижении давления на воздушном шаре более чем на 0,5 бар установите его обратно к первоначальным значениям. Выполните ангиографию незадолго до окончания коронарной окклюзии, чтобы проверить поддерживается размещение воздушного шара и отсутствие потока distally к месту окклюзии. Администрирование 2500 МЕ гепарина и 1 г сульфата магния внутрикоронно в качестве медленного болуса для предотвращения тромбоза и аритмии. Инициировать reperfusion с воздушным шаром дефляции после 120 мин сердечной ишемии в Гёттинген minipigs и после 90 мин в Landrace свиней. Удалите спущенный воздушный шар. Подтвердите успех реперфузии коронарной ангиографией, чтобы продемонстрировать кровоток в дистальной части коронарного сосуда (TIMI 3). 3. Внутрикоронное управление наркотиками Чтобы предотвратить эмболизацию коронарной артерии, заполните терапевтический микрокатетер перфузии солевым раствором. Поместите микрокатетер над направляющий провод PTCA. Заранее и подтвердить положение микрокатер. Кончик микрокатетера следует помещать на уровень окклюзии. Удалите направляющий провод PTCA. Соедините микрокатетер с перфузионным насосом и инициируем внутрикоронное администрирование через 5 минут после начала реперфузии. После введения препарата удалить микрокатетер. Сделайте контрольную ангиографию, чтобы проверить 3-градусный поток контраста TIMI и исключить, что вмешательство привело к эмболии воздуха или коронарного вскрытия. 4. Закрытие ран и послеоперационный уход Удалите артериальную оболочку и привяжуте бедренную артерию проксимальной к месту прокола. Окклюзия бедренной артерии после ангиографического вмешательства не влияет на функцию ног у свиней, как оцениваются ежедневными ветеринарными наблюдениями. Закройте рану с помощью непрерывных швов и нанесите антисептическое покрытие. Прекратите анестезию путем вывода изофлюрана. Внимательно следите за животными в период восстановления и осматривайте их каждые 12 часов до послеоперационного дня 3, затем каждые 24 часа до конца исследования. Особое внимание следует уделить пищевому и питьевому поведению, вялости, признакам инфекции, болезненному состоянию, изменению веса, мобильности и общему состоянию здоровья. После процедуры животных перевозили на микроавтобусе небольшими группами в клетках, чтобы избежать ненужного стресса в начале послеоперационного периода. 5. Пост-МИ СМРИ и его оценка анестезия Используйте анестетический протокол, описанный в разделах 1.2.1-1.2.4. CMRI Администрирование внутривенного болюса контрастного агента, 0,2 ммоль/кг гадобутрола со скоростью 4 мл/сек, с использованием ручного инжектора. Возьмите отложенные изображения повышения с помощью инверсии восстановления подготовленных, градиент-эхо последовательности. Получить короткоосные и длинноосевые изображения через 10-15 минут после введения контрастного агента. оценка Выполните оценку с помощью программного обеспечения анализа MASS 7.6 в слепой моды. Оцените конечный диастолический сегментальный толщина стенки на короткоосных изображениях. Измерьте трансмуральность рубцов на короткоосных отсроченные изображения повышения. Количественная оценка некроза миокарда с ручной планиметрией на изображениях повышения контрастности путем разграничения миокарда с интенсивностью сигнала 5 SDs выше среднего сигнала, полученного в удаленном, неинфарктном миокарде. 6. Статистика Показать непрерывные данные как среднее ± стандартной ошибки. Оцените разницу, используя неоднократные меры в одну сторону ANOVA следуют ЛСД тест Фишера в Гёттинген minipigs и парные т-тест в Landrace свиней. Баллы BARI сравнивались с неоплаченными показателями t-test и смертности с тестом на чи-квадрат между двумя породами. Используйте GraphPad Prism для оценки данных. Различия были заявлены как статистически значимые, если p’lt;0.05.

Representative Results

смертность Из 13 минипигов Гёттингена, подвергаемых инфаркту миокарда, два животных умерли (15,4% смертности), одно в ишемический период из-за необратимого VT и одно из-за асистола при реперфузии. В Гёттингене, одно животное было успешно реанимирован во время сердечной ишемии. Смертность составила 0% у свиней Landrace, десять из десяти животных выжили, двое из них нуждаются в реанимации из-за ВФ в ишемический период. Смертность между двумя породами существенно не отличалась. Размеры шрамов на миокардах были сопоставимы между двумя породами Для измерения степени сердечного шрама в результате МИ, CMRI была выполнена. Размеры шрамов и баллы BARI были сопоставимы между двумя породами, измеренные на 2-м месяце последующей деятельности у свиней Landrace, и на 3-м и 6-м месяце в Гёттингене minipigs(рисунок 2E,F). Никаких различий не наблюдалось, когда размеры шрамов были связаны с баллами BARI у свиней Landrace в течение 2 месяцев (0,55 ± 0,1) и в минипигах Гёттингена в течение 3 месяцев и 6 месяцев соответственно (0,75 ± 0,12 и 0,57 ± 0,08). Шрамы были локализованы в передней, anteroseptal, перегородки, антероапических и апических сегментов сердца в обеих породах. Боковой стены был затронут только в Гёттинген minipigs. Инфаркт правого желудочка был незначительным, пострадало только одно животное из одиннадцати выживших минипигов Гёттингена и одна из десяти свиней Landrace (2,11 ± 2,11 против 0,97 ± 0,97). Увеличение массы левого желудочка было более выраженным у свиней Landrace во время последующей деятельности Темпы роста сердца были измерены CMRI. LvED масса в минипигам гёттингена увеличилась лишь умеренно (8%) в 6 месяцев(рисунок 3A). В отличие от этого, в Landrace свиней, LVED масса увеличилась почти на 100% в 2 месяца(рисунок 3B). Фракция выброса левого желудочка уменьшилась только в минипигам Гёттингена LVEF, как наиболее широко используемый параметр систолической функции левого желудочка, был измерен CMRI. MI привело к значительному снижению LVEF в minipigs на 3 месяца и 6 месяцев(рисунок 4A). В Landrace свиней, LVEF не изменился через 2 месяца(рисунок 4B). Постинфаркция LVESV и LVEDV значительно увеличилась в обеих породах(таблица 1). LVESV увеличился на 69% и 80% в Гёттинген минипиги после 3 и 6 месяцев, соответственно, и на 80% в Landrace свиней после 2 месяцев. LVEDV показал 28% увеличение после 3 месяцев и 42% увеличение после 6 месяцев в Гёттинген minipigs и 82% увеличение свиней Landrace после 2 месяцев. LVSV свиней Landrace увеличился на 85% в течение 2 месяцев и LVSV из Гёттингена minipigs не значительно увеличилось даже на 6 месяцев. Левый объем предсердий, индексированный на площадь поверхности тела, увеличился только в минипигам Гёттингена, но у обеих пород развился отек легких после инфаркта миокарда Для дальнейшего изучения признаков HF мы провели измерение объема левого предсердий, индексироваться на площадь поверхности тела (LAVi). LAVi увеличилось на 34% в Гёттинген minipigs после 6месяцев (рисунок 5A) и не изменилась значительно в Landrace свиней после 2 месяцев (Рисунок 5B). Репрезентативные изображения показывают трассировку левой атрии(рисунок 5C-D). Кроме того, наличие или отсутствие отеков легких было оценено CMRI на изображениях локализатора(рисунок 5E). Отек легких наблюдался у обеих пород в результате декомпенсации сердца. Десять из одиннадцати минипигов Гёттингена и девять из десяти свиней Landrace показали явные признаки отека легких. Увеличение массы тела было более выраженным у свиней Landrace во время последующей деятельности В Гёттингене увеличение массы тела составило всего 8% после 3 месяцев и 30% после 6 месяцев(рисунок 6A), в то время как увеличение массы сердца сопровождалось почти 100% увеличением массы тела у свиней Landrace на 2 месяца(рисунок 6B). Тенденции в сердечных функциональных параметров отличаются между Гёттинген minipigs и Landrace свиней Окклюзия коронарной артерии привела к почти значительному снижению среднего артериального давления (MAP) в минипигах Гёттингена (57,9 ± 3,98 мм рт. ст. против. 49,89 ± 1,24 мм рт. ст.) и значительно снизились у свиней Landrace (65,4 ± 5,97 мм рт. ст. против 45,47 ± 4,79 мм рт. ст.) на ранней фазе реперфузии по сравнению с базовыми (доинфаркционные) значениями. CI является надежным показателем сердечной деятельности, который относится левого желудочка CO к BSA. В минипипах Гёттингена, CI не изменился в измеренныхточках времени (рисунок 7A), в то время как у свиней Landrace тенденция к увеличению была обнаружена в сердечном индексе(рисунок 7B). HR минипигов Гёттингена значительно увеличился на 3 (20%) и 6 месяцев (22%) после MI по сравнению с базовыми значениями(таблица 2). В отличие от этого, HR свиней Landrace не сильно изменился в течение последующего периода. В Гёттингене minipigs CO показал значительное увеличение на 32% только в течение 6 месяцев последующей деятельности, в то время как CO был увеличен на 76% у свиней Landrace после 2 месяцев из-за значительного увеличения LVSV (Таблица 2). BSA значительно увеличилось в обеих породах в измеренных точках времени(таблица 2). BSA увеличилась на 4% и 19% в Гёттинген минипиги после 3 и 6 месяцев, соответственно, и на 54% в Landrace свиней после 2 месяцев. Увеличение параметров правого желудочка морфофункционального наблюдались как у гёттингеных минипигов, так и у свиней Landrace MI повлияло не только на функцию левого желудочка, но и привело к значительному увеличению RVEF у обеих пород(рисунок 8), измеренныйCMRI, несмотря на незначительный размер шрама на правой желудочковой. RVED масса увеличилась только у свиней Landrace(таблица 3). RVESV не изменился во время последующей деятельности ни в одной из пород. RVEDV значительно увеличился на 37% только у свиней Landrace(таблица 3). В то время как РВСВ в Гёттингене minipigs значительно увеличилось на 23% только после 6 месяцев, в Landrace свиней значительное увеличение 80% в RVSV наблюдалось в 2 месяца. Рисунок 2. Оценка миокарда в опасности на основе BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Исследование миокарда Jeopardy Index) оценка (A-D). Общее значение артерии, связанной с инфарктом, делится на сумму 3 общих значения каждой коронарной артерии, правой коронарной артерии (RCA), левой окружной коронарной артерии (LCX) и левой передней нисходящей коронарной артерии (LAD). Размеры шрамов на левом желудочковом в минипигах Гёттингена и свиней Landrace измеряются сердечной магнитно-резонансной томографией(E). Размер шрама показан как отношение массы инфаркта к массе левого желудочка в конце диастола (LVED). BARI оценки в Гёттинген minipigs и Landrace свиней измеряется до коронарного окклюзии (F). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. Рисунок 3. Левая желудочковая энд-диастолическая (LVED) масса (g) г минипигов Гёттингена (A) и свиней Landrace (B), измеренная сердечно-магнитно-резонансной томографией. 0,05 против соответствующего базового уровня (неоднократные меры в одну сторону ANOVA следуют Лсд тест Фишера в Гёттинген minipigs; парные t-тест в Landrace свиней). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. Рисунок 4. Фракция выброса левого желудочка (LV) (%) Гёттингеных минипигов (A) и свиней Landrace (B), измеренных сердечной магнитно-резонансной томографией. 0,05 против соответствующего базового уровня (неоднократные меры в одну сторону ANOVA следуют Лсд тест Фишера в Гёттинген minipigs; парные t-тест в Landrace свиней). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. Измеренный параметр Гёттинген минипиги Свиньи ландраса базис 3 месяца 6 месяцев базис 2 месяца ЛВЕСВ (мл) 25,77 ± 1,73 43,65 ± 4,53 евро 46,28 ± 4,35 евро 54.59 ± 2.00 98,26 ± 8,60 евро ЛВЕДВ (мл) 55.49 ± 3.14 71,08 ± 5,25 евро 78,81 ± 5,46 евро 93,99 ± 3,85 171.20 ± 11.50 LVSV (мл) 29.71 ± 1.65 27.44 ± 1.97 32.52 ± 2.37 39.40 ± 3.05 72,94 ± 3,99 евро Таблица 1. Левый желудочковый энд-систолический объем (LVESV), левый желудочковый энд-диастолический объем (LVEDV) и левый желудочковый объем инсульта (LVSV) в измеренных точках времени в свиней Landrace и Гёттинген minipigs. 0,05 против соответствующего базового уровня (неоднократные меры в одну сторону ANOVA следуют Лсд тест Фишера в Гёттинген minipigs; парные t-тест в Landrace свиней). Рисунок 5. Левый объем предсердий индексирован на площадь поверхности тела (LAVi) в мл/м2 в Гёттингеном минипигах (A) и свиней Landrace (B), измеренных сердечной магнитно-резонансной томографией. Репрезентативные изображения левых предсердий, трассировки были сделаны на двух- (C) и четырех камерных (D) изображениях. Белые стрелки показывают наличие отеков легких на репрезентативном изображении локализатора (E). 0,05 против соответствующего базового уровня (парный т-тест в Гёттингене минипиги и свиньи Landrace). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. Рисунок 6. Вес тела (кг) гёттингеных минипигов (A) и свиней Landrace (B). 0,05 против соответствующего базового уровня (неоднократные меры в одну сторону ANOVA следуют Лсд тест Фишера в Гёттинген minipigs; парные t-тест в Landrace свиней). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. Рисунок 7. Левые желудочковые (LV) сердечные индексы (L/min/m2)гёттингеных минипигов (A) и свиней Landrace (B). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. Измеренный параметр Гёттинген минипиги Свиньи ландраса базис 3 месяца 6 месяцев базис 2 месяца HR (1/мин) 79,64 ± 4,03 95,55 ± 5,34 евро 97.00 ± 4,46 евро 93,44 ± 2,73 88.00 ± 2.52 КО «Л/мин» 2.37 ± 0.16 2.58 ± 0.20 3.12 ± 0,24 евро 3.65 ± 0.25 6,41 ± 0,39 евро БСА м2 0,70 ± 0,01 0,73 ± 0,01 евро 0,83 ± 0,03 евро 0,70 ± 0,01 1,08 ± 0,03 евро Таблица 2. Сердечный ритм (HR), сердечный выброс (CO) и площадь поверхности тела (BSA) гёттингеных минипигов и свиней Landrace. 0,05 против соответствующего базового уровня (неоднократные меры в одну сторону ANOVA следуют Лсд тест Фишера в Гёттинген minipigs; парные t-тест в Landrace свиней). Рисунок 8. Правые желудочковые (RV) фракции выброса (%) Гёттинген минипигов (A) и свиней Landrace (B). 0,05 против соответствующего базового уровня (неоднократные меры в одну сторону ANOVA следуют Лсд тест Фишера в Гёттинген minipigs; парные t-тест в Landrace свиней). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. Измеренный параметр Гёттинген минипиги Свиньи ландраса базис 3 месяца 6 месяцев базис 2 месяца RVED масса 8,64 ± 0,68 8,98 ± 0,76 7,94 ± 0,77 16.49 ± 0,90 23,61 ± 1,40 евро RVESV (мл) 18.27 ± 1.47 16.91 ± 1.80 14.57 ± 1.02 43.59 ± 3.68 42,65 ± 2,37 RVEDV (мл) 44.16 ± 2.61 42.14 ± 2.83 46.27 ± 3.45 83.03 ± 3.42 113,72 ± 5,12 евро РВСВ (мл) 25,82 ± 1,72 25.25 ± 1.67 31,71 ± 2,99 евро 39.44 ± 3.52 71,06 ± 3,38 евро Таблица 3. Правая желудочковой энд-диастолическая (RVED) масса, правый желудочковый энд-систолический объем (RVESV), правый желудочковый энд-диастолический объем (RVEDV), и объем правого желудочка инсульта (RVSV) в Гёттинген минипигов и свиней Landrace. 0,05 против соответствующего базового уровня (неоднократные меры в одну сторону ANOVA следуют Лсд тест Фишера в Гёттинген minipigs; парные t-тест в Landrace свиней).

Discussion

Здесь мы описали подробный протокол, подчеркивающий критические шаги метода индукции острого ИМ и оценки пост-MI HF в закрытой модели взрослых минипигов Гёттингена. Мы также описали метод внутрикоронного администрирования наркотиков, BARI скоринга, и сообщили левой и правой желудочковой сердечной морфо-функциональные изменения в переводческой модели после МИ HF. Это первая характеристика пост-MI HF в Гёттинген minipigs по сравнению с Landrace свиней, показывая, что модель минипига Гёттингена отражает пост-MI HF параметров, сопоставимых с людьми. Мы приходим к выводу, что модель минипига Гёттингена превосходит свинью Landrace для последующего развития пост-MI HF. Клинически соответствующие модели свиней пост-MI HF являются предпосылками для окончательного доказательства концепции исследований, прежде чем войти в клинические испытания в большинстве сердечно-сосудистых наркотиков и медицинскихпроектов развития устройства 6,7,12. Действительно, свиньи модели напоминают людей в анатомии, физиологии и биохимических свойств, в частности, в области исследований MI, как они развивают транс-mural инфарктов из-за отсутствия сопутствующих перфузии14. Поэтому свиные модели могут служить моделями для анализа кардиопротекторнойтерапии и их механизмов 24,25,26,27,28,29.

Здесь мы обнаружили, что, несмотря на равные размеры шрамов, смертность и баллы BARI в двух породах, дисфункция левого желудочка, характеризующаяся снижением LVEF, наблюдалась только в минипигах Гёттингена. Здесь мы наблюдали 15,4% острой смертности в Гёттингене minipigs и никакой смертности в последующий период, последний сопоставим с тем, что в клинических исследованиях. Действительно, мета-анализ на уровне пациентов 10 рандомизированных клинических испытаний показал, что Каплан-Мейер оценил 1-летний уровень смертности от всех причин был как низко как 2,2% после инфаркта миокарда30. Размеры рубцов, о которые здесь сообщается, сопоставимы с размерами клинических испытаний. В клинических испытаниях, выполняемых Lonborg et al и Stone et al у пациентов, переживших инфаркт миокарда ST-elevation, средние размеры рубцов, измеряемые как % массы левого желудочка миокарда, составили 9,5% и 17,9% соответственно30,31. Кроме того, размеры шрамов в настоящем исследовании со ссылкой на те, которые сообщалось в предыдущих публикациях в минипигах Гёттингена (12-25%)32,33,34,35,36,37 и в свиней Landrace (14-18%)38,39,40. Настоящий вывод на базовом LVEF в Landrace свиней в соответствии с данными, сообщенные другими в крупных свиней13,41,42. Эти значения у крупных свиней меньше по сравнению со здоровыми человеческими lvEF эталонных диапазонов (58-61%)43 и базовые (до инфаркта) значения в минипиги Гёттингена (55-73%)33,44,45. Тем не менее, стоит отметить, что в большинстве публикаций сообщаются только данные после инфаркта или дельта-изменения LVEF46,47,48,49,50. В соответствии с нынешними результатами, предыдущие исследования либо после МИ HF индуцированных 45 до 90 мин LAD окклюзии следуют reperfusion или постоянного LAD окклюзии показали либо никакого сокращения или скромное сокращение LVEF в Landrace или йоркширских свиней после 4-6 недель последующей деятельности по сравнению с базовым (до инфаркта) LVEF51,52,53. Тем не менее, Schuleri et al. сравнили морфофункциональные параметры между минипигами Гёттингена и йоркширскими свиньями и обнаружили, что обе породы показали снижение LVEF через 8 недель после индукции ИМ на 120-150 мин LAD окклюзионно-реперфузии; однако, базовые значения LVEF в йоркширских свиней не сообщалось54. В других экспериментах у женщин Далланд Landrace свиней после МИ неблагоприятной реконструкции был вызван 90 мин LAD окклюзии, однако, LVEF не было сообщено после 4 недель последующей деятельности55. В отличие от наших выводов, в исследовании, исследовании de Jong et al., LVEF заметно снизился у свиней Landrace, подвергаемых открытой груди LAD окклюзии, а затем 12-недельного последующего56. Эта разница может быть отнесена к значительно более длительному ишемическому периоду (150 мин), что привело к увеличению размера инфаркта (23,4 ± 2,1% LV). В другом месте, 120-минутный закрытый грудь окклюзии левой окружной (LCX) коронарной артерии в немецких свиней Landrace привело к значительному сокращению LVEF после восьми недель реперфузии, предполагая, что различное расположение MI может также повлиять на глобальную функцию левого желудочка57. Наши нынешние выводы согласуются с другими, показывающими значительное сокращение LVEF в пост-MI HF в Гёттинген minipigs после долгосрочного последующей деятельности33,44,45.

Сокращение LVEF в Гёттинген минипиги после MI согласуется с клиническими данными, показывающими дисфункцию сердца как следствие желудочковой ремоделирования у пациентов после AMI58. В заключение, Гёттинген minipigs лучше имитировать условия жизни человека, так как до инфаркта LVEF, размер шрамов, пост-инфаркт LVEF, и смертность все сопоставимы с этими параметрами, найденными в организме человека.

Здесь мы наблюдали 8% увеличение массы LVED после шести месяцев в Гёттинген минипиги и заметно выше (97%) увеличение масс LVED у свиней Landrace через два месяца. Аналогичные данные были зарегистрированы Schuleri et al. в йоркширских свиней, где 40% увеличение веса сердца наблюдалось после двух месяцев. В отличие от этого, в других экспериментах закрытой груди пост-MI HF в Гёттинген minipigs никаких существенных изменений в левом желудочковых массне наблюдалось 33,44. Таким образом, различия между двумя породами в отношении LVEF можно объяснить интенсивными темпами роста сердца у свиней Landrace и, таким образом, изменили сердечную реконструкцию.

В клинических условиях, помимо LVEF, объем левого желудочка дает ценную информацию о долгосрочном прогнозе и уровне смертности у пациентов послеИМ 59. LVESV является основным определяющим как ранней, так и поздней смертности у пациентов послеAMI 60,61. Здесь мы показали, что объем желудочков, оцениваемый CMRI, значительно увеличился у обеих пород. Пост-MI реконструкции индуцированных более выраженным увеличением LVESV, чем в LVEDV в Гёттинген minipigs, в то время как и LVESV и LVEDV были увеличены на аналогичные темпы в Landrace свиней. Следовательно, фракция выброса левого желудочка (LVEF) была значительно уменьшена на 3 и 6 месяцев только в Гёттинген минипигс, но не в свиней Landrace после 2 месяцев. Эти результаты следует интерпретировать с осторожностью у свиней Landrace, где увеличение LVESV, LVEDV и LVSV (рассчитывается как разница между LVESV и LVEDV), скорее всего, связаны с интенсивным увеличением сердечной массы. Увеличенные LVESV и LVEDV согласуются с клиническими данными пациентов с пост-MI HF62,63,64. Кроме того, неблагоприятные левого желудочка ремоделирования было определено как увеличение на 15% или более в LVEDVв клинических исследованиях 65,66, и мы обнаружили здесь 28% увеличение после 3 месяцев и 42% увеличение после 6 месяцев в LVEDV в Гёттинген minipigs показаны клинически соответствующие неблагоприятные реконструкции. Кроме того, здесь мы показали, что LAVi увеличилось только в Гёттинген минипиги, но не в Landrace свиней. Увеличение объема левого предсердия является дополнительным ключевым структурным изменением в контексте HF и является независимым предиктором смерти и госпитализации HF у пациентов, переживших MI67.

Функция правого желудочка редко изучается в моделях HF после MI. Здесь мы обнаружили, что право желудочковой фракции выброса увеличилось в обеих пород. Хотя Р.В. практически не участвовал в некрозе миокарда, RVEF значительно увеличилось в обеих пород, указывающих на перегрузку объема Р.В. и, следовательно, дисфункции левого желудочка. Аналогичным образом, клиническое исследование зачисления 2008 пациентов с хроническим систолическим HF показали, что 733 пациентов (37%) принадлежал к нормальной правой желудочковой функции категории с RVEF≥40%68.

В заключение, мы показали здесь, что взрослая модель минипига Гёттингена с долгосрочным продолжением имитирует функциональные и морфологические параметры пост-MI HF, сопоставимые с людьми. Наши нынешние данные также показывают, что свиньи Landrace не подходят для оценки пост-MI HF главным образом из-за последствий быстрого увеличения массы тела и сердца, что не позволяет долгосрочное последующее и мешает после МИ HF патологии. Свиньи Landrace могут быть пригодны для оценки последствий острого инфаркта миокарда. Нынешняя комплексная характеристика моделей инфаркта с закрытой грудью в Ландрасе и Гёттингене будет полезна для выбора оптимальных крупных моделей животных для изучения пост-MI HF и разработки новых методов лечения этой патологии.

Ограничения

Нынешний эксперимент проводился только у самок свиней, поэтому потенциальное влияние разных полов на постМИ HF остается неизвестным в этих моделях69. Признаки HF были оценены CMRI, в соответствии с рекомендациями недавнего руководства по актуальности строгости и воспроизводимости в доклинологических исследованиях по кардиопротекторной12. Тем не менее, использование более целенаправленной ангуляции плоскостей визуализации CMRI и более целенаправленной последовательности может привести к лучшей оценке объемов левого предсердия и отеков легких. Хотя мы не измеряли биомаркеры и гистологические признаки пост-MI HF в этом исследовании, эти модели подходят для анализа любых биомаркеров с момента наличия образцов плазмы и тканей. Из-за различной восприимчивости 2 пород к травме ишемии/реперфузии, различные продолжительности коронарных окклюзий были выбраны здесь, что может, хотя и ограничить сравнение 2 моделей, однако, таким подходом мы достигли аналогичного размера инфаркта. Последующие времени в 2 породы отличается, как и в Landrace свиней только 2 месяца последующего времени может быть достигнуто по техническим причинам, т.е. быстрое увеличение массы тела, что свидетельствует о серьезном ограничении модели Landrace. Еще одним ограничением является отсутствие различных факторов риска и сопутствующих заболеваний, и, таким образом, нынешние крупные модели животных не полностью имитируют клиническую ситуацию с точки зрения наличия различных факторов риска, включая сопутствующие заболевания и их лекарства. Однако в настоящее время не существует установленных крупных моделей животных с множественными сопутствующими заболеваниями для регулярного использования. Эти крупные модели животных не могут быть приведены в действие для анализа смертности из-за этических соображений животных и высокой стоимости этих исследований.

Offenlegungen

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Это исследование финансировалось компанией «Кварк Фармасьютикалз Инк», сотрудниками которой являются S.A. и E.F. Это исследование было также поддержано Национальным управлением исследований, разработок и инноваций Венгрии (НКФИА; NVKP-16-1-2016-0017 Национальная программа сердца), а также Программа институционального мастерства высшего образования Министерства человеческого потенциала Венгрии в рамках тематической программы терапевтического развития Университета Земмельвейса. GB.B. была поддержана EFOP-3.6.3-VEKOP-16-2017-00009 и Gedeon Richter Plc. Scholarship. З.Г. был поддержан научно-исследовательскими стипендиями Яноса Болая Венгерской академии наук и новой национальной программой национального передового опыта Министерства людских ресурсов НКП-19-4.

Materials

Special Diet Services pig chow  SDS, Witham, England, Hungarian distributor: Akronom Kft.
maintenance minipig diet  no. 9023, Altromin
pregnant sow chow Bonafarm-Bábolna Takarmány Plc
ketamine hydrochloride Richter Pharma AG
xylazine Medicus Partner
atropine Egis
endotracheal tube  Portex
isoflurane Abbot
anesthetic machine Dräger Julian
18 G needle Anhul Kangda Medical Products Co. Ltd.
5% glucose in Ringer solution B Braun
atracurium besylate GSK
cardiac magnetic resonance machine Siemens Healthineers Medical GmbH
acetyl salicylic acid Bayer
clopidogrel Zentiva
meloxicam (meloxidyl) Ceva
antibiotic coctail (tardomyocel) comp III. Norbrook
ear vein cannula B Braun Melsungen AG
magnesium sulfate Wörwag Pharma GmbH
povidone-iodine Egis
ECG electrodes Leonhard Lang GmbH
6F-ACT introducer St Jude Medical
heparin TEVA
arterial pressure sensor and monitoring system GE Healthcare
guidewire  PT2MS Boston Scientific
5F guiding catheter Medtronic Launcher, 5F
fluoroscope, C-bow Siemens Medical GmbH
Iobitridol (Xenetix) Guerbet
balloon catheter Boston Scientific, EMERGE, 2.5mm x 12mm
heating device 3M
rectal probe Vatner Kft
pulse oxymeter Comen medical
epinephrine Richter Gedeon Rt.
lidocaine EGIS
microcatheter Caravel ASAHI
defibrillator GE Marquette Responder 1100
perfusion pump  TSE system
antiseptic coating Friedrich Huber aeronova GmbH&Co
gadobutrol Bayer
MASS 7.6 analysis software Medis Medical Imaging Software, Leiden
DOWNLOAD MATERIALS LIST

Referenzen

  1. Gerber, Y., et al. A contemporary appraisal of the heart failure epidemic in Olmsted County, Minnesota 2000 to 2010. JAMA Internal Medicine. 175 (6), 996-1004 (2015).
  2. Gerber, Y., et al. Mortality Associated With Heart Failure After Myocardial Infarction: A Contemporary Community Perspective. Circulation: Heart Failure. 9 (1), e002460 (2016).
  3. Paradies, V., Chan, M. H. H., Hausenloy, D. J., Watson, T. J., Ong, P. J. L., Tcheng, J. E. . Primary Angioplasty: A Practical Guide. , 307-322 (2018).
  4. Ponikowski, P., et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal. 37 (27), 2129-2200 (2016).
  5. Windecker, S., et al. ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). European Heart Journal. 35 (37), 2541-2619 (2014).
  6. Hausenloy, D. J., et al. Novel targets and future strategies for acute cardioprotection: Position Paper of the European Society of Cardiology Working Group on Cellular Biology of the Heart. Cardiovascular Research. 113 (6), 564-585 (2017).
  7. Lecour, S., et al. ESC working group cellular biology of the heart: position paper: improving the preclinical assessment of novel cardioprotective therapies. Cardiovascular Research. 104 (3), 399-411 (2014).
  8. Ferdinandy, P., Hausenloy, D. J., Heusch, G., Baxter, G. F., Schulz, R. Interaction of risk factors, comorbidities, and comedications with ischemia/reperfusion injury and cardioprotection by preconditioning, postconditioning, and remote conditioning. Pharmacological Reviews. 66 (4), 1142-1174 (2014).
  9. Gaspar, A., et al. Randomized controlled trial of remote ischaemic conditioning in ST-elevation myocardial infarction as adjuvant to primary angioplasty (RIC-STEMI). Basic Research in Cardiology. 113 (3), 14 (2018).
  10. Hausenloy, D. J., et al. Effect of remote ischaemic conditioning on clinical outcomes in patients with acute myocardial infarction (CONDI-2/ERIC-PPCI): a single-blind randomised controlled trial. Lancet. 394 (10207), 1415-1424 (2019).
  11. Heusch, G. Cardioprotection research must leave its comfort zone. European Heart Journal. 39 (36), 3393-3395 (2018).
  12. Bøtker, H. E., et al. Practical guidelines for rigor and reproducibility in preclinical and clinical studies on cardioprotection. Basic Research in Cardiology. 113 (5), 39 (2018).
  13. McCall, F. C., et al. Myocardial infarction and intramyocardial injection models in swine. Nature Protocols. 7 (8), 1479-1496 (2012).
  14. Cesarovic, N., Lipiski, M., Falk, V., Emmert, M. Y. Animals in cardiovascular research. European Heart Journal. 41 (2), 200-203 (2020).
  15. Gutierrez, K., Dicks, N., Glanzner, W. G., Agellon, L. B., Bordignon, V. Efficacy of the porcine species in biomedical research. Frontiers in Genetics. 6, 293 (2015).
  16. Lelovas, P. P., Kostomitsopoulos, N. G., Xanthos, T. T. A comparative anatomic and physiologic overview of the porcine heart. Journal of the American Association for Laboratory Animal Science. 53 (5), 432-438 (2014).
  17. Itoh, T., et al. Body surface area measurement in laboratory miniature pigs using a computed tomography scanner. Journal of Toxicological Sciences. 41 (5), 637-644 (2016).
  18. Swindle, M. M., Makin, A., Herron, A. J., Clubb, F. J., Frazier, K. S. Swine as models in biomedical research and toxicology testing. Veterinary Pathology. 49 (2), 344-356 (2012).
  19. Ettrup, K. S., et al. Basic surgical techniques in the Gottingen minipig: intubation, bladder catheterization, femoral vessel catheterization, and transcardial perfusion. Journal of Visualized Experiments. (52), (2011).
  20. Pepine, C. J., Hill, J. A., Labert, C. R. . Diagnostic and therapeutic cardiac catheterization. , (1998).
  21. Thompson, C. A. . Textbook Of Cardiovascular Intervention. , (2016).
  22. Moral, S., et al. Quantification of myocardial area at risk: validation of coronary angiographic scores with cardiovascular magnetic resonance methods. Revista Española de Cardiología (English Edition). 65 (11), 1010-1017 (2012).
  23. Candell-Riera, J., et al. Culprit lesion and jeopardized myocardium: correlation between coronary angiography and single-photon emission computed tomography. Clinical Cardiology. 20 (4), 345-350 (1997).
  24. Baranyai, T., et al. In vivo MRI and ex vivo histological assessment of the cardioprotection induced by ischemic preconditioning, postconditioning and remote conditioning in a closed-chest porcine model of reperfused acute myocardial infarction: importance of microvasculature. Journal of Translational Medicine. 15 (1), 67 (2017).
  25. Giricz, Z., et al. Swiprosin-1/EFhD-2 Expression in Cardiac Remodeling and Post-Infarct Repair: Effect of Ischemic Conditioning. International Journal of Molecular Sciences. 21 (9), (2020).
  26. Gyöngyösi, M., et al. Inhibition of interleukin-1beta convertase is associated with decrease of neointimal hyperplasia after coronary artery stenting in pigs. Molecular and Cellular Biochemistry. 249 (1-2), 39-43 (2003).
  27. Gyöngyösi, M., et al. Platelet activation and high tissue factor level predict acute stent thrombosis in pig coronary arteries: prothrombogenic response of drug-eluting or bare stent implantation within the first 24 hours. Thrombosis and Haemostasis. 96 (2), 202-209 (2006).
  28. Lukovic, D., et al. Transcriptional Alterations by Ischaemic Postconditioning in a Pig Infarction Model: Impact on Microvascular Protection. International Journal of Molecular Sciences. 20 (2), (2019).
  29. Pavo, N., et al. On-line visualization of ischemic burden during repetitive ischemia/reperfusion. JACC Cardiovascular Imaging. 7 (9), 956-958 (2014).
  30. Stone, G. W., et al. Relationship Between Infarct Size and Outcomes Following Primary PCI: Patient-Level Analysis From 10 Randomized Trials. Journal of the American College of Cardiology. 67 (14), 1674-1683 (2016).
  31. Lønborg, J., et al. Final infarct size measured by cardiovascular magnetic resonance in patients with ST elevation myocardial infarction predicts long-term clinical outcome: an observational study. European Heart Journal: Cardiovascular Imaging. 14 (4), 387-395 (2013).
  32. Karantalis, V., et al. Synergistic Effects of Combined Cell Therapy for Chronic Ischemic Cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology. 66 (18), 1990-1999 (2015).
  33. Natsumeda, M., et al. A Combination of Allogeneic Stem Cells Promotes Cardiac Regeneration. Journal of the American College of Cardiology. 70 (20), 2504-2515 (2017).
  34. Quevedo, H. C., et al. Allogeneic mesenchymal stem cells restore cardiac function in chronic ischemic cardiomyopathy via trilineage differentiating capacity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (33), 14022-14027 (2009).
  35. Schuleri, K. H., et al. CT for evaluation of myocardial cell therapy in heart failure: a comparison with CMR imaging. JACC: Cardiovascular Imaging. 4 (12), 1284-1293 (2011).
  36. Schuleri, K. H., et al. Cardiovascular magnetic resonance characterization of peri-infarct zone remodeling following myocardial infarction. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 14 (1), 24 (2012).
  37. Schuleri, K. H., et al. Autologous mesenchymal stem cells produce reverse remodelling in chronic ischaemic cardiomyopathy. European Heart Journal. 30 (22), 2722-2732 (2009).
  38. Jansen of Lorkeers, S. J., et al. Xenotransplantation of Human Cardiomyocyte Progenitor Cells Does Not Improve Cardiac Function in a Porcine Model of Chronic Ischemic Heart Failure. Results from a Randomized, Blinded, Placebo Controlled Trial. PLoS One. 10 (12), e0143953 (2015).
  39. van Hout, G. P., et al. Admittance-based pressure-volume loops versus gold standard cardiac magnetic resonance imaging in a porcine model of myocardial infarction. Physiological Report. 2 (4), e00287 (2014).
  40. Thavapalachandran, S., et al. Platelet-derived growth factor-AB improves scar mechanics and vascularity after myocardial infarction. Science Translational Medicine. 12 (524), (2020).
  41. Pahlm, U. S., et al. Regional wall function before and after acute myocardial infarction; an experimental study in pigs. BMC Cardiovascular Disorders. 14, 118 (2014).
  42. Baranyai, T., et al. In vivo MRI and ex vivo histological assessment of the cardioprotection induced by ischemic preconditioning, postconditioning and remote conditioning in a closed-chest porcine model of reperfused acute myocardial infarction: importance of microvasculature. Journal of Translational Medicine. 15 (1), 67 (2017).
  43. Petersen, S. E., et al. Reference ranges for cardiac structure and function using cardiovascular magnetic resonance (CMR) in Caucasians from the UK Biobank population cohort. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 19 (1), 18 (2017).
  44. Bellera, N., et al. Single intracoronary injection of encapsulated antagomir-92a promotes angiogenesis and prevents adverse infarct remodeling. Journal of the American Heart Association. 3 (5), e000946 (2014).
  45. Sharp, T. E., et al. Cortical Bone Stem Cell Therapy Preserves Cardiac Structure and Function After Myocardial Infarction. Circulation Research. 121 (11), 1263-1278 (2017).
  46. Crisostomo, V., et al. Delayed administration of allogeneic cardiac stem cell therapy for acute myocardial infarction could ameliorate adverse remodeling: experimental study in swine. Journal of Translational Medicine. 13, 156 (2015).
  47. Uitterdijk, A., et al. VEGF165A microsphere therapy for myocardial infarction suppresses acute cytokine release and increases microvascular density but does not improve cardiac function. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 309 (3), H396-H406 (2015).
  48. Vilahur, G., et al. HMG-CoA reductase inhibition prior reperfusion improves reparative fibrosis post-myocardial infarction in a preclinical experimental model. International Journal of Cardiology. 175 (3), 528-538 (2014).
  49. Vilahur, G., et al. Reperfusion-triggered stress protein response in the myocardium is blocked by post-conditioning. Systems biology pathway analysis highlights the key role of the canonical aryl-hydrocarbon receptor pathway. European Heart Journal. 34 (27), 2082-2093 (2013).
  50. Zalewski, J., et al. Cyclosporine A reduces microvascular obstruction and preserves left ventricular function deterioration following myocardial ischemia and reperfusion. Basic Research in Cardiology. 110 (2), 18 (2015).
  51. Galvez-Monton, C., et al. Comparison of two preclinical myocardial infarct models: coronary coil deployment versus surgical ligation. Journal of Translational Medicine. 12, 137 (2014).
  52. Ghugre, N. R., Pop, M., Barry, J., Connelly, K. A., Wright, G. A. Quantitative magnetic resonance imaging can distinguish remodeling mechanisms after acute myocardial infarction based on the severity of ischemic insult. Magnetic Resonance in Medicine. 70 (4), 1095-1105 (2013).
  53. Sim, D. S., et al. Cardioprotective effect of fimasartan, a new angiotensin receptor blocker, in a porcine model of acute myocardial infarction. Journal of Korean Medical Science. 30 (1), 34-43 (2015).
  54. Schuleri, K. H., et al. The adult Gottingen minipig as a model for chronic heart failure after myocardial infarction: focus on cardiovascular imaging and regenerative therapies. Comparative Medicine. 58 (6), 568-579 (2008).
  55. Koudstaal, S., et al. Myocardial infarction and functional outcome assessment in pigs. Journal of Visualized Experiments. (86), (2014).
  56. de Jong, R., et al. Cardiac function in a long-term follow-up study of moderate and severe porcine model of chronic myocardial infarction. BioMed Research International. 2015, 209315 (2015).
  57. Raake, P. W. J., et al. Comprehensive cardiac phenotyping in large animals: comparison of pressure-volume analysis and cardiac magnetic resonance imaging in pig post-myocardial infarction systolic heart failure. International Journal of Cardiovascular Imaging. 35 (9), 1691-1699 (2019).
  58. Burns, R. J., et al. The relationships of left ventricular ejection fraction, end-systolic volume index and infarct size to six-month mortality after hospital discharge following myocardial infarction treated by thrombolysis. Journal of the American College of Cardiology. 39 (1), 30-36 (2002).
  59. Cohn, J. N., Ferrari, R., Sharpe, N. Cardiac remodeling–concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. Journal of the American College of Cardiology. 35 (3), 569-582 (2000).
  60. Migrino, R. Q., et al. End-systolic volume index at 90 to 180 minutes into reperfusion therapy for acute myocardial infarction is a strong predictor of early and late mortality. The Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries (GUSTO)-I Angiographic Investigators. Circulation. 96 (1), 116-121 (1997).
  61. White, H. D., et al. Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction. Circulation. 76 (1), 44-51 (1987).
  62. Asgeirsson, D., et al. Longitudinal shortening remains the principal component of left ventricular pumping in patients with chronic myocardial infarction even when the absolute atrioventricular plane displacement is decreased. BMC Cardiovascular Disorders. 17 (1), 208 (2017).
  63. Pfeffer, M. A., Lamas, G. A., Vaughan, D. E., Parisi, A. F., Braunwald, E. Effect of captopril on progressive ventricular dilatation after anterior myocardial infarction. New England Journal of Medicine. 319 (2), 80-86 (1988).
  64. McKay, R. G., et al. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: a corollary to infarct expansion. Circulation. 74 (4), 693-702 (1986).
  65. Cung, T. T., et al. Cyclosporine before PCI in Patients with Acute Myocardial Infarction. New England Journal of Medicine. 373 (11), 1021-1031 (2015).
  66. Savoye, C., et al. Left ventricular remodeling after anterior wall acute myocardial infarction in modern clinical practice (from the REmodelage VEntriculaire [REVE] study group). American Journal of Cardiology. 98 (9), 1144-1149 (2006).
  67. Meris, A., et al. Left atrial remodelling in patients with myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both: the VALIANT Echo study. European Heart Journal. 30 (1), 56-65 (2009).
  68. Meyer, P., et al. Effects of right ventricular ejection fraction on outcomes in chronic systolic heart failure. Circulation. 121 (2), 252-258 (2010).
  69. Perrino, C., et al. Improving Translational Research in Sex-specific Effects of Comorbidities and Risk Factors in Ischemic Heart Disease and Cardioprotection: Position Paper and Recommendations of the ESC Working Group on Cellular Biology of the Heart. Cardiovascular Research. , (2020).

Tags

Myocardial InfarctionHeart FailureClosed-chest ModelGottingen MinipigsLandrace PigsCardiac Magnetic Resonance ImagingLeft Anterior Descending Coronary Artery OcclusionReperfusionCardioprotective TherapiesPreclinical Research And Development

Play Video
PDF
DOI
DOWNLOAD MATERIALS LIST
Diesen Artikel zitieren
Brenner, G. B., Giricz, Z., Garamvölgyi, R., Makkos, A., Onódi, Z., Sayour, N. V., Gergely, T. G., Baranyai, T., Petneházy, Ö., Kőrösi, D., Szabó, G. P., Vago, H., Dohy, Z., Czimbalmos, C., Merkely, B., Boldin-Adamsky, S., Feinstein, E., Horváth, I. G., Ferdinandy, P. Post-Myocardial Infarction Heart Failure in Closed-chest Coronary Occlusion/Reperfusion Model in Göttingen Minipigs and Landrace Pigs. J. Vis. Exp. (170), e61901, doi:10.3791/61901 (2021).
Zitat herunterladen
Nachdrucke und Berechtigungen

View Video

✖

To prove you're not a robot, please enter the text in the image below

CAPTCHA Image
Play CAPTCHA Audio
Refresh Image