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Medizin

ヘッティンゲンミニピッグとランドレーツ豚における閉胸冠動脈閉塞/再灌流モデルにおける心筋梗塞後心不全

Published: April 17, 2021
doi:
10.3791/61901
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1Department of Pharmacology and Pharmacotherapy,Semmelweis University, 2Pharmahungary Group, 3Diagnostic, Radiation Oncology, Research and Teaching Center,Moritz Kaposi Somogy County Teaching Hospital, 4Faculty of Agricultural and Environmental Sciences,Kaposvar University, 5Heart and Vascular Center,Semmelweis University, 6Quark Pharmaceuticals, Inc, 7Heart Institute, Medical School,University of Pécs

Summary

現在の研究の全体的な目標は、閉胸、成人ゲッティンゲンミニピッグにおける心筋梗塞(MI)および心筋梗塞後の心不全(ポスト-MI HF)の誘導の技術と、ゲッチンゲンのミニピッグのポストMI HFモデルの特徴付けを、陸上豚と比較して提示することである。

Abstract

心不全の発症は、急性心筋梗塞(MI)を生き残った患者における長期死亡率の最も強力な予測者である。心筋梗塞後心不全(ポスト-MI HF)の予防と治療のためのアンメット臨床ニーズがあります。ポストMI HFの臨床的に関連する豚モデルは、医薬品および医療機器開発における臨床試験に入る前の最終的な概念実証研究の前提条件です。

ここでは、シリアル心臓磁気共鳴画像(CMRI)を含む長期的なフォローアップを伴う成人ゲッティンゲンミニピッグのポストMI HFのクローズドチェストブタモデルを特徴付け、一般的に使用されるLandrace豚モデルと比較することを目指しました。

MIは、ゲッティンゲンミニブタで120分間、ランドラセブ豚で90分間、左前前下降冠動脈の内円バルーン閉塞によって誘発され、続いて再灌流した。CMRIは、両方の品種および3ヶ月と6ヶ月の両方の品種のベースラインで、およびそれぞれランドラセブブタで2ヶ月で心臓形態と機能を評価するために行われました。

瘢痕のサイズは2つの品種に匹敵するが、MIはゲッティンゲンミニブタでのみ左心室駆出率(LVEF)の有意な減少をもたらしたが、ランドレース豚はLVEFの減少を示さなかった。右心室(RV)の放出分率は、無視できるRV瘢痕サイズにもかかわらず、両方の品種で増加した。2ヶ月でランドレース豚の左心室末期(LVED)質量の有意な増加とは対照的に、ゲッティンゲンミニブタは6ヶ月でLVED質量のわずかな増加を示した。

要約すると、これは、ゲッチンゲンミニブタのポストMI HFの最初の特徴であり、ゲッチンゲンミニピッグモデルがヒト病理に匹敵するポストMI HFパラメータを反映していることを示している。我々は、ゲッティンゲンミニピッグモデルは、ポストMI HFの開発を研究するランドレース豚モデルよりも優れていると結論付ける。

Introduction

急性心筋梗塞(MI)の死亡率が低下しているにもかかわらず、心筋梗塞後心不全(ポスト-MIHF)の発生率は経時1に変化していない。心不全(HF)は、MI患者2における死亡の最も強力な予測変数の1つである。現在までに、再灌流療法は心筋梗塞のサイズを制限し、その後のHF3、4、5のリスクを低減する唯一の利用可能な治療オプションです。HFおよび他の合併症は、再灌流傷害の結果として起こり得る;したがって、タイムリーな再灌流6、7、8を超えた心保護療法の開発に対する満たされていないニーズがまだあります。大型動物モデルにおいても有効な多数の心保護療法が記載されているが、遠隔虚血調節(RIC)のみが小さな臨床試験9でポストMI HFの臨床転帰を改善するように見えた。しかし、RICの有効性に関するこの励ましの結果は、STEMI患者のヨーロッパ全土の33のセンターで行われた単盲の無作為化比較試験(CONDI-2/ERIC-PPCI)で疑問視されたが、RICは臨床転帰を改善できなかった10。前臨床データの翻訳に失敗した潜在的な理由は、臨床的関連性が低いMI後HF動物モデルの使用である可能性があります。

豚モデルの心血管(病理)形態と(病理)生理学は人間の状態に似ています。したがって、翻訳心血管研究12、13、14で広く使用され、受け入れられている。心臓血管研究で使用される豚の品種は、サイズ、外観、および遺伝的背景15、16の様々な豚を含む非常に多様な家畜豚(Sus scrofa家畜)種に属しています。ポストMI HFは豚で広範囲に研究されているが、ランドレース豚とゲッティンゲンミニブタのポストMI HFの結果に対するMIの効果を特徴付け、比較することを目的とした研究は発表されなかった。ランドレース豚の集中的な成長率は、心臓形態機能の結果に影響を与える可能性があります。しかし、成長パターンが制限されたゲッティンゲンミニピッグは、これらの懸念を克服し、ポストMI HFの評価における長期的なフォローアップのための実現可能なモデルとして役立つ可能性があります。また、心臓保護に関する前臨床試験における厳格さと再現性の関連性に関するガイドラインは、ブタ12における心室機能の測定に臨床的に関連するモデルとして心臓磁気共鳴画像法(CMRI)の使用を推奨している。

豚のポストMI HFの科学的関心を分析するために、次の検索文字列を使用してPubMedの文献検索を行いました: “(豚または豚または豚または豚またはサススクロフェまたはミニピッグまたはミニブタまたはミニチュア豚OR ミニチュア豚)および(梗塞*または虚血*またはイシャエム*またはレパーファス*)および(心臓またはカルディ*またはミオカード*)および(LADまたは左前部*またはLCX または左回折OR RCA)および(心不全またはlvef OR駆出率または梗塞サイズまたは梗塞サイズ)」と 、心臓虚血/再灌流の豚モデルがMIおよびポストMI HFを研究するために頻繁に使用されることを発見したが、ミニピッグと7%の研究(425品のうち71)しか使用されていない。研究の約1%(425のうち5)だけが、長期フォローアップ(1〜9ヶ月間の再灌流)とCMRIを用いて、ゲッティンゲンミニピッグと臨床的に関連するプロトコルを使用して心臓機能を分析しました。臨床的に関連する研究の数が少ないのは、基礎研究と臨床試験の間の翻訳的ギャップを強調しています。したがって、長期フォローアップ中に左心室機能とCMRIを用いた解剖学を繰り返し評価するゲッティンゲンミニブタとランドレース豚におけるクローズドチェストポストMI HFモデルの包括的な特性評価が必要である。ここでは、2つのポストMI HFモデルの技術的実現可能性と臨床的関連性に焦点を当て、心保護薬および/または医療機器療法の評価に使用できるポストMI HF研究のための標準化された再現性のある実験プロトコルを記述することを目指しました。

本研究は、成人ゲッティンゲンミニブタを使用してポストMI HFの臨床的に関連するモデルを特徴付け、形態学的および心臓左右心室機能パラメータを思春期のランドレース豚の形態学的および心臓左右心室機能パラメータと比較する文献の最初の研究である。

Protocol

13健康で性的に成熟した女性ゲッティンゲンミニピッグ(年齢12〜14ヶ月)と10人の健康で性的に未熟な女性のランドラセ豚(年齢2〜3ヶ月)は、実験動物のケアと使用のための最新のガイドDHEWとEUガイドライン63/2010のサイズの推奨事項に準拠した豚の屋台に収容されました。動物は支払われなかった。動物室の温度は制御され、動物は12時間の明暗サイクルと害虫のないサイクルで飼われました。アドリビタム給餌は、ゲッティンゲンミニブタとランドレース豚の両方であからい体重増加につながるので、両方の品種の豚は制限された食事療法を与えられた。ゲッティンゲンミニピッグは、動物施設に到着すると早くから制限された食事をとり、研究期間全体を制限しました。特別ダイエットサービス豚チャウ180-220 g/食事/動物は、最初の2日間の「エルガードゲッティンゲンミニピッグの世話をする」ガイドライン(改訂日:2013年3月13日)に従って1日2回与えられました。3日目から12日目の間に、動物は50%の特別ダイエットサービス豚のチャウと50%のメンテナンスミニピッグダイエットを与えられました。14日目から研究動物の終わりまで、メンテナンスミニピッグダイエットを与えた。ランドレース豚は妊娠中の種まきチャウを受け取り、PIC Wean to Finish Manual 2008と2013によると、体重の1.5%が1日2回与えられました。すべての動物は個別に分配された食べ物を受け取り、チャウの競争を避けるために食物摂取量を監視した。摂食困難の動物は、傾向のある人員によって個別に援助されました。すべての動物は水道水アドリビタムを受け取りました。ゲッティンゲンミニブタとランドレースブタのポストMI HFの実験プロトコルを 図1に示す。 図 1.ランドレース豚とゲッティンゲンミニブタにおける心筋梗塞後誘発心不全の実験的プロトコル。 CMRI – 心臓磁気共鳴画像 この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。 1. ベースライン CMRI 麻酔開始の少なくとも12時間前に動物から食物を引き出すが、脱水を防ぐために水へのアクセスを確保する。 麻酔 ケタミン塩酸塩(12mg/kg)、キシラジン(1mg/kg)、およびアトロピン(0.04mg/kg)を頸部領域への筋肉内注射として動物の麻酔を誘発する。 体重と動物の長さを測定します。体表面積(BSA)の計算は、ゲッティンゲンミニピッグ(BSA [m 2]=(7.98×BW[kg] 2/3)/100)17とランドラレース豚のスウィンドルら(BSA [m2]= (7.3 ×4 BW[kg]0.66)のItokらによって記述された。 動物を挿管し、イオブルラン(2%イオブルラン、2 L/分酸素)で麻酔を維持する。気管内管の大きさは、各動物の個々の解剖学的特性に依存し、6.0〜7.5mmの範囲です。 18 G針で耳静脈をカニューレートし、リンゲル溶液(1 L/時間)で5%グルコースの投与を開始します。 CMRI 動物をCMRI施設に移し、0.4-0.5mg/kgのアトラキュリウム・ベシル酸i.v.を投与する。アトラキュリウムベシル酸は、CMRI測定中に呼吸物を避けるために使用される非脱分極、骨格筋弛緩剤である。正圧換気(16/分、350 mL容積、25-30 mmHg正圧)を開始します。 動物をスピーヌの位置に配置します。胸部に柔軟なコイルを配置し、32チャネルのコイルはCMRIのベッドに置かれる。1.5Tスキャナで非コントラスト心臓MRIを実行し、フェーズドアレイコイルとベクトル心電図(ECG)システムを使用して、心機能および形態(駆出率(EF)、心拍出量(CO)、チャンバーおよび壁寸法を評価する。1.2 ms エコー時間、40 ミリ秒の繰り返し時間、50 度フリップ角度、300 mm の視野、8 mm のスライス、および少なくとも 256×256 画像マトリックスを使用して、心の短軸および長軸ビューで、心の短軸および長軸ビューで、心電図ゲート、定常性プリレトロシネ MRI 技術を使用して、シネ MRI 画像を取得します。 左右の心室終末拡張期(LVEDVおよびRVEDV)およびエンドシストリックボリューム(LVESVおよびRVESV)、ストロークボリューム(LVSVおよびRVSV)、EF-s(LVEFおよびRVEF)および末側拡張期(LVED質量)およびエンドシストリック(RVED画像)の手動プラニメトリーによる質量を定量化する。2および4室のシネ画像をトレースすることによって、心房容積を定量化する。左心房容積をBSAに修正し、体表面積(LAVi)にインデックス付けされた心房容積を取得します。ローカライザー画像上の肺浮腫の存在を評価する。 心臓指数(CI)の計算にはBSAと心拍出量を使用してください。 イオブルランの離脱により麻酔を終了する。自発的な呼吸が戻ったら、動物を挿管し、i.v.カニューレを取り出し、ケージに戻します。 2. 前投薬、血管アクセスおよび冠動脈閉塞 前投薬 外科的処置の1日前に、500mgのアセチルサリチル酸と300mgのクロピドグレルを経口投与する。 鎮痛薬(メロキシカム0.4mg/kg体重)と抗生物質カクテル(ベンジルペニシリンプロカイン(24.8 mg/mL)、ベンジルペニシリン-ベンサチン(83.6) mg/mL)、ジヒドロストレプトミシン-硫酸塩(156.3 mg/mL)、3 mL/50 kg体重)は冠状動脈閉塞の日に筋肉内注射によって。 1.2.1~1.2.4のセクションで説明されている手順を繰り返します。 耳静脈カニューレを使用して、液の補充と薬物投与を行います。心室頻脈(VT)および心室細動(VF)を防ぐために、30分ごとに耳静脈を介して手順全体で1gの硫酸マグネシウムを投与する。 血管アクセス 動物を手術台の上に置き、手足を固定し、ウェッジを適用して動物をスピーヌ位置に固定します。 手術部位をポビドネヨウ素で消毒する。外科部位は、肉体とサルトリウス筋の間の皮膚折り畳みにあります。 カミソリで外科現場の毛を取り除きます。 アイントーヴェンの三角形に表面ECG電極を配置します。この三角形は、2つの前肢と左後肢によって形成され、電極は手足に配置されます。 正圧換気(16/分、350 mL容積、25-30 mmHg正圧)を開始します。 手術ドレープで、麻酔された外科領域を分離する。 K. S. Ettrup ら19.によって詳細に説明されているように大腿部に近づく .簡単に言えば、肉汁とサルトリウスの筋肉の間の皮膚に縦切開を行います。皮下組織と筋膜を分離します。大腿動脈を単離し、その下に2つの外科的縫合糸を置いて出血を制御する。 セルディンガー技術20,21を用いた6F-ACT導入機で大腿動脈を穿刺し、カニュールする。 シースを皮膚に固定します。 さらなる生化学的分析のために血液サンプリングのために動脈を使用してください。 十分な抗凝固を確保し、外科的介入の間に血栓症を防ぐために、大腿骨鞘を介して5000 IUヘパリンを投与する。手順を通して60分ごとに2500 IUヘパリンを読んでください。動物は介入全体の間におよそ370-440 IU/kgヘパリンを受けた。 大腿血管に圧力センサーを取り付け、外科的介入を通して動脈血圧を監視する。 圧力の較正のために各動物の心臓のレベルに圧力記録システムを置く。気泡を取り除いた後、3方向のストップコックが自由な空気の方向に開かれると、ゼロ圧力較正が行われる。 冠動脈閉塞、再灌流、および冠動脈内薬物投与この介入は、訓練を受けた介入心臓専門医によってのみ行われるべきであることに注意してください。大腿骨鞘を通して、ガイドワイヤーを大動脈弓に導入して進め、ガイドワイヤーの上に5F誘導カテーテルを導入する。まず、ガイドワイヤーを進めて大動脈根に近づく。血流の重大な閉塞を避けるために、薄い5F誘導カテーテルによる深い挿管を行う。 フッ素鏡を後部位置に配置します。 カテーテル内に血栓や気泡がないことを確認し、カテーテルに接続された注射器を用いて、カテーテルの少なくとも5 mLの吸引、カテーテルの体積を有することを確認します。 カテーテルの外側部分を、ラジオ造影剤(ヨビトリドール1.1 mL/50 kg体重)で満たされた注射器に接続します。 冠状動脈への気泡の注入を防ぐために、シリンジが上昇するように注意してください。 ベースライン血管造影を行うために、別々に挿管し、右冠動脈および左主冠動脈のオスティアを選択的に造影剤で満たす。技術的な詳細については、カテーテル法の教科書20,21を参照してください。 ベースライン血管造影後にBARI(血管形成術再血管形成調査のバイパス心筋危険指数)スコアを付ける。すべての末端動脈(左前頭下降、左サーカム、および右冠動脈の末端部分、ならびにラムス、対角線、鈍い辺縁、後方降下および後方枝)に対するスコアは、特定の基準22、23に基づいて割り当てられる。値 0 は、ほとんど重要でない船舶サイズを表します。対照的に、値3は、ベースと心臓の頂点の間の距離の3分の2の長さの大きな大きな動脈を定義します。右心室の限界と後下降性動脈中隔枝を考慮に入れないでください。 最終的なBARIスコア(左心室の割合)を、梗塞関連動脈の合計値を、LVを供給するすべての動脈の合計値(図2A-D)で割って計算し、BARIの評価で約25-30%のマイホカルジウムを達成するために、左前前側の下心動脈(LAD)冠動脈の閉塞部位を選択する。 経皮的な経年経冠動脈血管形成術(PTCA)ガイドワイヤーを導くカテーテルを通して挿入する。透視的ガイダンスの下で閉塞の計画部位に遠位に位置し、潜在的な合併症(例えば冠動脈解離、穿孔)の血管造影をチェックする。 冠状動脈径に基づいて最適なバルーンサイズを視覚的に推定して決定します。 PTCAガイドワイヤーの上にバルーンカテーテル(バルーン直径2.5mm、バルーン長12mm)を配置し、計画位置に進めます。 バルーンに造影剤を充填し、血管造影によってバルーンカテーテルの位置を確認します。 バルーンの公称圧力(7~9気圧)より下のバルーンを膨らませ、バルーン側面壁と容器の表面との間の柔らかい接触を開発します。ソフトタッチは、血管壁に損傷を与えることなく容器を閉塞させるのに十分なバルーン側壁の相互作用として定義されます。 コントラスト流れの停止を可視化して、血管造影で閉塞(TIMI 0)を確認します。ガイドワイヤーとバルーンを所定の位置に保ち、心臓虚血のびまん性を避けるために冠状動脈の大臭から導くカテーテルを引き戻します。 冠動脈内バルーンの脱臼を避けるために外科用ドレープにテープ器具。 ST標高による閉塞の ECG 記号を記録し、文書化します。 全体の手順の間に、注意深くバイタルサイン、心拍数(HR)、血圧、直腸プローブを使用してコア温度、およびパルスオキシメトリーを監視します。 コア温度を維持するために加熱装置で動物をカバーします。 脈のないVTまたはVFが発生した場合は静脈内ボーラスとして硫酸マグネシウム1gを投与し、すぐに100/分の頻度で胸部圧迫を開始する。静脈内ボーラスとして300J DCショックとリドカイン2-4 mg/kgを適用します。静脈内ボーラスとしてエピネフリンの1mgで収縮期を扱います. 冠状動脈閉塞の間、30分ごとに気球圧を点検してください。バルーン圧が 0.5 以上のバーの減少がある場合は、初期値に戻します。 冠動脈閉塞の終了直前に血管造影を行い、閉塞部位に遠位の気球配置とフローの欠如を確認します。 血栓症や不整脈を予防するために、2500 IUのヘパリンと1gの硫酸マグネシウムのコロナリカルを遅いボーラスとして投与する。 ゲッティンゲンミニブタで120分の心臓虚血の後、ランドレース豚で90分後にバルーンデフレで再灌流を開始します。 膨らんだバルーンを取り外します。 冠状血管造影による再灌流の成功を確認し、冠状血管の遠位部分(TIMI3)における血流を実証する。 3. 冠動脈内薬物投与 冠動脈塞栓を防ぐために、治療的灌流マイクロカテーテルを生理食前で満たす。 PTCAガイドワイヤーの上にマイクロカテーテルを置きます。 マイクロカテーテルの位置を予め確認します。マイクロカテーテルの先端は閉塞のレベルに置かれるべきである。 PTCA ガイドワイヤを取り外します。 マイクロカテーテルを灌流ポンプと接続し、再灌流開始から5分後に冠動脈内投与を開始する。 薬物投与後、マイクロカテーテルを除去する。 対照血管造影を行い、TIMI 3グレードのコントラストの流れをチェックし、その介入が空気塞栓または冠動脈解離につながったことを排除する。 4. 創傷閉鎖と術後ケア 動脈鞘を取り除き、大腿動脈近位を穿刺部位に縛り付ける。血管形成介入後の大腿動脈の閉塞は、毎日の獣医観察によって評価される豚の足の機能に影響を及ぼさない。 連続縫合糸を使用して創傷を閉じ、消毒コーティングを施します。 イオブルランの離脱により麻酔を終了する。 回復期間内の動物を注意深く監視し、手術後3日目まで12時間ごとに検査し、その後、研究が終了するまで24時間ごとに検査します。特に、飲食行動、無気力、感染の兆候、痛みを伴う状態、体重変化、移動性、および一般的な健康状態に注意する必要があります。処置の後、動物は術後初期の不必要なストレスを避けるためにケージ内の小群でバンと一緒に運ばれた。 5. ポストミCMRIとその評価 麻酔 セクション 1.2.1-1.2.4 で説明されている麻酔プロトコルを使用します。 CMRI 造影剤の静脈内ボーラスを投与します, 0.2 mmol /kg ガドブトロルの速度で 4 mL/秒, 手動インジェクターを使用して. 反転回復準備、グラデーションエコーシーケンスを使用して遅延強化画像を取ります。造影剤の投与後10〜15分後の短軸および長軸画像を得る。 評価 目が見えない方法でMASS 7.6解析ソフトウェアを使用して評価を行います。 短軸シネ画像で末拡張期の隔壁厚を評価します。 短軸遅延エンハンスメント画像で、傷跡のトランスムラリティを測定します。 遠隔の非梗塞心筋で得られた平均信号の上に5SDの信号強度の心筋を表すことによって遅れたコントラスト増強画像の手動の平面測定と心筋壊死を定量する。 6. 統計 連続データを標準誤差の平均±表示します。 反復測定一方のANOVAを使用して差を評価し、続いてゲッティンゲンミニブタでフィッシャーのLSDテストを行い、ランドレース豚でペアt検定を行います。BARIスコアは、2つの品種間のカイ二乗試験で、未対のt検定および死亡率と比較された。 データ評価にはグラフパッドプリズムを使用します。p<0.05の場合、この差は統計的に有意であると主張された。

Representative Results

死亡率 心筋梗塞を受けた13匹のゲッティンゲンミニブタのうち、2匹の動物が死亡し(死亡率は15.4%)、1匹は不可逆的VTによる虚血期期、もう1匹は再灌流の収縮のため死亡した。ゲッティンゲンミニブタでは、心臓虚血中に1匹の動物が正常に蘇生した。死亡率はランドレース豚で0%、10匹中10匹が生存し、そのうち2匹は虚血期のVFによる蘇生を必要とした。死亡率は2つの品種間で有意に異ならなかった。 心筋瘢痕の大きさは2つの品種の間で比較可能であった MIの結果として心臓瘢痕の程度を測定するために、CMRIが行われた。瘢痕サイズとBARIスコアは、ランドラレース豚のフォローアップの2ヶ月目とゲッティンゲンミニピッグの3ヶ月目と6ヶ月目で測定された2つの品種の間で比較可能でした(図2E、F)。2ヶ月(0.55±0.1)のランドラレーツ豚と3ヶ月と6ヶ月のゲッティンゲンミニピッグ(0.75±0.12と0.57±0.08)でのBARIスコアに関連する傷跡サイズは、違いは認められなかった。傷跡は、両方の品種の心臓の前産前、前産、中隔、前前および前尖および前尖的なセグメントに局在していた。横壁はゲッティンゲンミニブタでのみ影響を受けました。右心室梗塞はごくわずかであり、11匹の生き残ったゲッティンゲンミニブタのうち1匹と10匹のランドラス豚のうち1匹(2.11±2.11対0.97±0.97)にのみ影響を及ぼした。 左心室質量の増加は、フォローアップ中にランドレース豚でより顕著であった 心拍成長率はCMRIにより測定した。ゲッティンゲンミニブタのLVED質量は中程度にしか増加しなかった(8%)6ヶ月で(図3A)。対照的に、ランドレース豚では、LVED質量は2ヶ月でほぼ100%増加した(図3B)。 左心室放出分率はゲッティンゲンミニピッグでのみ減少した LVEFは、左心室収縮期機能の最も広く使用されているパラメータとして、CMRIによって測定した。MIは3ヶ月と6ヶ月でミニブタのLVEFの有意な減少をもたらした(図4A)。ランドレース豚では、LVEFは2ヶ月後に変わりません(図4B)。 梗塞後LVESVおよびLVEDVは、両方の品種で有意に増加した(表1)。LVESVは、3ヶ月後と6ヶ月後にゲッティンゲンミニブブで69%と80%増加し、2ヶ月後にランドレース豚で80%増加しました。LVEDVは、3ヶ月後に28%の増加を示し、6ヶ月後にゲッティンゲンミニブタで6ヶ月後に42%増加し、2ヶ月後にランドラレース豚が82%増加した。ランドラチェイブのLVSVは2ヶ月で85%増加し、ゲッティンゲンミニブタのLVSVは6ヶ月でも有意に増加しませんでした。 体表面積に指数化された左心房容積はゲッティンゲンミニピッグでのみ増加したが、両方の品種は心筋梗塞後に肺浮腫を発症した HFの兆候をさらに調べるために、体表面積(LAVi)にインデックス化された左心房容積の測定を行った。LAViは6ヶ月後にゲッティンゲンミニブタで34%増加し(図5A)、2ヶ月後にランドラレース豚では大きく変化しなかった(図5B)。代表的な画像は左のアトリアのトレースを示しています (図 5C-D)。さらに、肺浮腫の有無を、CMRIによりローカライザー画像で評価した(図5E)。肺浮腫は、心臓代償不全の結果として両方の品種で観察された。11匹のゲッティンゲンミニブタのうち10匹と10匹のランドラセ豚のうち9匹が肺浮腫の明らかな徴候を示した。 体重の増加は、フォローアップ中にランドレース豚でより顕著であった ゲッティンゲンミニピッグスでは体重増加は3ヶ月後に8%、6ヶ月後に30%であった(図6A)、一方、心臓体重の増加は2ヶ月でランドレース豚の体重のほぼ100%増加を伴った(図6B)。 心臓機能パラメータの傾向は、ゲッティンゲンミニブタとランドレースブタの間で異なります 冠動脈閉塞は、ゲッティンゲンミニブタ(57.9±3.98 mmHg対)の平均動脈圧(MAP)のほぼ有意な減少につながった。 49.89 ± 1.24 mmHg)と大幅に減少したランドレースブタ(65.4 ± 5.97 mmHg対45.47 ±4.79* mmHg)ベースライン(梗塞前)値と比較して。 CIは心臓の性能の信頼できる指標であり、左心室COをBSAに関連する。ゲッティンゲンミニブタでは、CIは測定された時点で変化しなかった(図7A)、一方ランドレース豚では心臓指数で増加する傾向が検出された(図7B)。 ゲッティンゲンミニピッグのHRは3(20%)で大幅に増加しましたおよび 6 ヶ月 (22%)MIがベースライン値と比較した後(表2)。 対照的に、ランドレース豚のHRは、フォローアップ期間中に有意に変化しませんでした。ゲッティンゲンミニピッグスCOでは、6ヶ月のフォローアップで32%の有意な増加を示したのに対し、LVSVの大幅な増加により2ヶ月後にランドレース豚でCOが76%増加した(表2)。BSAは、測定された時点で両方の品種において有意に増加した(表2)。BSAは、3ヶ月後と6ヶ月後にゲッティンゲンミニブタでそれぞれ4%および19%増加し、2ヶ月後にランドレース豚で54%増加した。 右心室形態機能パラメータの増加は、ゲッティンゲンミニブタとランドレースブタの両方で観察された MIは左心室機能だけでなく、右心室瘢痕のサイズがごくわずかであるにもかかわらず、CMRIによって測定された両方の品種(図8)におけるRVEFの有意な増加をもたらした。RVED質量はランドレース豚のみで増加しました (表3)。 RVESVは、どの品種のフォローアップ中にも変更されませんでした。RVEDVはランドレース豚のみで37%大幅に増加しました (表3)。ゲッティンゲンミニブタのRVSVは6ヶ月後にのみ23%有意に増加したが、ランドレース豚ではRVSVの有意な80%の増加が2ヶ月で観察された。 図 2.BARI(バイパス血管形成術再血管形成調査心筋危険指数)スコア(A-D)に基づく危険な心筋の推定。梗塞関連動脈の合計値は、各冠動脈、右冠動脈(RCA)、左周折冠動脈(LCX)、および左前下降冠動脈(LAD)の合計3の合計で除算される。心臓磁気共鳴画像法で測定したゲッティンゲンミニブタとランドレースブタの左心室瘢痕サイズ(E)瘢痕サイズは、拡張期(LVED)の末端における左心室の質量に対する梗塞質量の比率として示される。BARIスコアは、冠状動脈閉塞の前に測定されたゲッティンゲンミニブタとランドラセブブタ(F)この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。 図 3.心臓磁気共鳴画像法により測定したゲッティンゲンミニブタ(A)およびランドレースブタ(B)の左心室末期(LVED)質量(g)。 *p<0.05対対応ベースライン(一方道ANOVAを繰り返し測定し、続いてゲッティンゲンミニピッグでフィッシャーのLSDテストを行い、ランドレース豚でのペアt検定)。 この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。 図 4.左心室(LV)放出分率(%)心臓磁気共鳴画像法で測定したゲッティンゲンミニブタ(A)とランドレースブタ(B)の *p<0.05対対応ベースライン(一方道ANOVAを繰り返し測定し、続いてゲッティンゲンミニピッグでフィッシャーのLSDテストを行い、ランドレース豚でのペアt検定)。 この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。 測定パラメータ ゲッティンゲンミニピッグス ランドレース豚 ベースライン 3ヶ月 6ヶ月 ベースライン 2ヶ月 ルベスフ [ml] 25.77 ± 1.73 43.65 ± 4.53* 46.28 ± 4.35* 54.59 ± 2.00 98.26 ± 8.60* LVEDV [ml] 55.49 ± 3.14 71.08 ± 5.25* 78.81 ± 5.46* 93.99 ± 3.85 171.20 ± 11.50* LVSV [ml] 29.71 ± 1.65 27.44 ± 1.97 32.52 ± 2.37 39.40 ± 3.05 72.94 ± 3.99* 表 1.左心室終期収縮期容積(LVESV)、左心室終期拡張期容積(LVEDV)、およびランドレースブタおよびゲッティンゲンミニピッグの測定された時点で左心室ストロークボリューム(LVSV)。 *p<0.05対対応ベースライン(一方道ANOVAを繰り返し測定し、続いてゲッティンゲンミニピッグでフィッシャーのLSDテストを行い、ランドレース豚でのペアt検定)。 図 5.心臓磁気共鳴画像法で測定したゲッティンゲンミニブタ(A)とランドレースブタ(B)のmL/m2で体表面積(LAVi)にインデックス化された左心房容積。左心房容積の代表的な画像は、2-(C)および4つのチャンバー(D)シネ画像でトレースを行った。白い矢印は代表的なローカライザー画像(E)に肺浮腫の存在を示す。*p<0.05対対応ベースライン(ゲッティンゲンミニブタとランドラテス豚のペアt検定)。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。 図 6.ゲッティンゲンミニブタ(A)とランドレースブタ(B)の体重(kg)。 *p<0.05対対応ベースライン(一方道ANOVAを繰り返し測定し、続いてゲッティンゲンミニピッグでフィッシャーのLSDテストを行い、ランドレース豚でのペアt検定)。 この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。 図 7.ゲッティンゲンミニブタ(A)およびランドレースブタ(B)の左心室(LV)心臓指数(L/分/m2)。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。 測定パラメータ ゲッティンゲンミニピッグス ランドレース豚 ベースライン 3ヶ月 6ヶ月 ベースライン 2ヶ月 HR [1/分] 79.64 ± 4.03 95.55 ± 5.34* 97.00 ± 4.46* 93.44 ± 2.73 88.00 ± 2.52 CO [L/分] 2.37 ± 0.16 2.58 ± 0.20 3.12 ± 0.24* 3.65 ± 0.25 6.41 ± 0.39* BSA [m2] 0.70 ± 0.01 0.73 ± 0.01* 0.83 ± 0.03* 0.70 ± 0.01 1.08 ± 0.03* 表 2.ヨーティンゲンミニブタとランドレースブタの心拍数(HR)、心拍出量(CO)、および体表面積(BSA)。 *p<0.05対対応ベースライン(一方道ANOVAを繰り返し測定し、続いてゲッティンゲンミニピッグでフィッシャーのLSDテストを行い、ランドレース豚でのペアt検定)。 図 8.右心室(RV)放出画分(%)ゲッティンゲンミニブタ(A)とランドレース豚(B)の。 *p<0.05対対応ベースライン(一方道ANOVAを繰り返し測定し、続いてゲッティンゲンミニピッグでフィッシャーのLSDテストを行い、ランドレース豚でのペアt検定)。 この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。 測定パラメータ ゲッティンゲンミニピッグス ランドレース豚 ベースライン 3ヶ月 6ヶ月 ベースライン 2ヶ月 RVED質量 [g] 8.64 ± 0.68 8.98 ± 0.76 7.94 ± 0.77 16.49 ± 0.90 23.61 ± 1.40* RVESV [ml] 18.27 ± 1.47 16.91 ± 1.80 14.57 ± 1.02 43.59 ± 3.68 42.65 ± 2.37 RVEDV [ml] 44.16 ± 2.61 42.14 ± 2.83 46.27 ± 3.45 83.03 ± 3.42 113.72 ± 5.12* RVSV [ml] 25.82 ± 1.72 25.25 ± 1.67 31.71 ± 2.99* 39.44 ± 3.52 71.06 ± 3.38* 表 3. 右心室エンド拡張期(RVED)質量、右心室終期収縮期容積(RVESV)、右心室末端拡張期容積(RVEDV)、ゲッティンゲンミニピッグおよびランドレース豚の右心室ストロークボリューム(RVSV)。 *p<0.05対対応ベースライン(一方道ANOVAを繰り返し測定し、続いてゲッティンゲンミニピッグでフィッシャーのLSDテストを行い、ランドレース豚でのペアt検定)。

Discussion

ここでは、急性MIの誘導技術の重要なステップと、成人ゲッティンゲンミニブタのクローズドチェストモデルにおけるポストMI HFの評価の重要なステップを強調する詳細なプロトコルについて説明した。また、冠動脈内薬物投与の方法、BARIスコアリング、および翻訳後のMI HFモデルにおける左右心室心臓形態機能変化の報告を行った。これは、ゲッティングンゲンミニブタのポストMI HFの最初の特徴であり、ランドラレース豚と比較して、ゲッティンゲンミニピッグモデルがヒトに匹敵するポストMI HFパラメータを反映していることを示しています。我々は、Göttingenミニピッグモデルは、ポストMI HFの開発をフォローアップするためにランドレース豚よりも優れていると結論付ける。実際、豚モデルは、特に、副次灌流の欠如による壁経梗塞を発症するMI研究の分野において、解剖学、生理学、生化学的特性においてヒトに似ている。したがって、豚モデルは、心保護療法とそのメカニズム24、25、26、27、28、29の分析モデルとして機能することができます。

ここでは、2つの品種の瘢痕サイズ、死亡率、およびBARIスコアが等しいにもかかわらず、LVEFの減少を特徴とする左心室機能不全がゲッティンゲンミニピッグでのみ観察されたことを発見した。ここでは、ゲッティンゲンミニピッグで15.4%の急性死亡率を観察し、フォローアップ期間に死亡率を認めず、後者は臨床研究のそれと同等である。実際、10件の無作為化臨床試験の患者レベルのメタ分析では、カプラン・マイヤーは全原因死亡率の1年間の推定率が心筋梗塞後2.2%と低いことがわかりました。30.ここで報告された瘢痕サイズは、臨床試験のものと同等です。ロンボルグらおよびStoneらがST上昇心筋梗塞を生き残った患者で行った臨床試験では、左心室心筋質量の%として測定された中央値の瘢痕サイズは、それぞれ9.5%および17.9%であった。30,31.さらに、本研究における瘢痕サイズは、ゲッティンゲンミニピッグの以前の出版物で報告されたものと一致する(12-25%)32,33,34,35,36,37 ランドレース豚で(14-18%)38,39,40.ランドレース豚のベースラインLVEFに関する現在の発見は、大きな豚の他の人によって報告されたデータによると13,41,42.大きな豚のこれらの値は、健康なヒトLVEF参照範囲(58-61%)と比較して小さい43 ゲッティンゲンミニブタのベースライン(梗塞前)値(55-73%)33,44,45.それにもかかわらず、LVEFの梗塞後のデータまたはデルタの変化だけがほとんどの出版物で報告されているのは注目に値する46,47,48,49,50.本結果に従って、45〜90分LAD閉塞によって誘発され、再灌流または永久的なLAD閉塞によって誘発された後のMI HFの以前の研究は、ベースライン(梗塞前)LVEFと比較して、4-6週間後にランドレースまたはヨークシャー豚におけるLVEFの減少または控えめな減少を示していない51,52,53.しかし、シューレリらは、ゲッティンゲンミニブタとヨークシャー豚の間の形態機能パラメータを比較し、両方の品種がMIの誘導後8週間のLVEFの減少を120〜150分のLAD閉塞再灌流で示したことを発見した。しかし、ヨークシャー豚のベースラインLVEF値は報告されなかった54.雌のダランドランドラレース豚の他の実験では、90分LAD閉塞によってMI逆引き改造が誘発されたが、LVEFは4週間のフォローアップ後に報告されなかった55.我々の調査結果とは対照的に、de Jongらの研究では、LVEFは開胸LAD閉塞を受けたランドレース豚で著しく減少し、その後12週間のフォローアップが続いた。56.この差は、実質的に長い虚血期(150分)に起因し、梗塞サイズが大きくなり(23.4±2.1%のLV)が生じる。他の場所では、ドイツのランドラセブ豚の左サーカムフレックス(LCX)冠動脈の120分の閉じた胸部閉塞は、再灌流の8週間後にLVEFの有意な減少につながり、MIの異なる場所も世界的な左心室機能に影響を与える可能性があることを示唆している57.我々の現在の知見は、長期的なフォローアップ後にゲッティンゲンミニブタのポストMI HFにおけるLVEFの有意な減少を示す他の人と一致している33,44,45.

MIに続くゲッティンゲンミニピッグにおけるLVEFの減少は、AMI58後の患者における心室リモデリングの結果として心臓機能不全を示す臨床データと一致する。結論として、ゲルティンゲンミニピッグは、梗塞前LVEF、瘢痕サイズ、梗塞後LVEF、および死亡率がすべてヒトに見られるこれらのパラメータに匹敵するため、ヒトの状態をよりよく模倣する。

ここでは、ゲッティンゲンミニブタで6ヶ月後にLVED質量が8%増加し、著しく高い(97%)を観察しました2ヶ月後にランドレース豚のLVED塊の増加。同様のデータは、ヨークシャー豚のシューレリらによって報告され、2ヶ月後に心臓の体重の40%の増加が観察された。これに対し、ゲッティンゲンミニピッグにおける閉胸後MI HFの他の実験では、左心室質量に有意な変化は認められなかったが、33,44であった。したがって、LVEFに関する2つの品種間の違いは、ランドレース豚の集中的な心臓増殖率に起因し、したがって心臓リモデリングを変更することができる。

臨床現場では、LVEFのほかに、左心室容積は、MI後患者59における長期予後および死亡率に関する貴重な洞察を提供する。LVESVは、AMI60,61の後の患者における早期および後期死亡率の主要な決定要因である。ここでは、CMRIによって評価された心室容積が両方の品種で有意に増加したことを示した。ポストMIリモデリングは、ゲッティンゲンミニブタのLVEDVよりもLVESVのより顕著な増加を誘発し、LVESVとLVEDVの両方がランドレース豚で同様の速度で増加した。その結果、左心室放出分率(LVEF)は、ゲッティンゲンミニブタでのみ3ヶ月と6ヶ月で有意に減少したが、2ヶ月後のランドレース豚では減少しなかった。これらの結果は、LVESV、LVEDV、およびLVSV(LVESVとLVEDVの差として計算される)が心臓質量の集中的な増加に関連する可能性が高いランドレース豚では慎重に解釈する必要があります。増加LVESVおよびLVEDVは、ポストMI HF62、63、64の患者の臨床データと一致している。また、有害左室リモデリングは、臨床研究65,66におけるLVEDVにおける15%以上の増加と定義され、ここでは、臨床的に関連する有害リモデリングを示すゲッチニンゲンミニピッグにおけるLVEDVでの3ヶ月後に28%増加し、42%増加することを発見した。さらに、ここではLAViがゲッティンゲンミニブタでのみ増加したが、ランドレース豚では増加していないことを示しています。左心房容積の増加はHFの文脈における付加的な構造変化であり、MI67を生き残った患者の死亡およびHF入院の独立した予測者である。

右心室機能は、ポストMI HFモデルではめったに研究されない。ここでは、右心室駆出率が両方の品種で増加したことを発見しました。RVは実質的に心筋壊死に関与していなかったが、RVEFは、RV容積過負荷を示し、したがって左心室機能不全を示す両方の品種で有意に増加した。同様に、慢性収縮期HFを有する2008年の患者を登録する臨床研究は、733人の患者(37%)を示したRVEF≥40%68で正常な右心室機能カテゴリに属していました。

結論として、我々は、長期的なフォローアップを有する成人ゲッティンゲンミニピッグモデルがヒトに匹敵するポストMI HFの機能的および形態学的パラメータを模倣することをここで示した。我々の現在のデータはまた、ランドレース豚が主に長期的なフォローアップを許可せず、ポストMI HF病理を妨げる身体および心臓体重の急激な増加の結果のためにポストMI HFの評価に適していないことを示している。陸上豚は急性心筋梗塞の結果を評価するのに適している。ランドレースとゲッティンゲンミニブタの閉胸梗塞モデルの現在の包括的な特徴は、ポストMI HFを研究するための最適な大型動物モデルを選択し、この病理に対する新しい治療法を開発するのに有用であろう。

制限

現在の実験は雌豚のみで行われたため、これらのモデル69では、ポストミシュHFに対する異なる男女の潜在的な効果は不明のままである。HFの徴候は、CMRIによって評価された、心保護12に関する前臨床試験における厳格さと再現性の関連性に関する最近のガイドラインの勧告に従って。しかし、CMRIイメージングプレーンのよりターゲットを絞った配列およびより標的化された配列のより標的化された使用は、左心房容積および肺浮腫のより良い推定をもたらすかもしれない。この研究では、バイオマーカーとポストMI HFの組織学的徴候を測定していませんが、これらのモデルは、プラズマおよび組織サンプルの入手可能性から、バイオマーカーの分析に適しています。虚血/再灌流損傷に対する2つの品種の異なる感受性のために、冠状動脈閉塞の異なる持続時間が2モデルの比較を制限するかもしれないが、このアプローチによって同様の梗塞サイズを達成した。2品種のフォローアップ時間は、技術的な理由、すなわちランドレースモデルの大きな制限を示す体重の急速な増加のために達成することができるランドレース豚のように異なっていた。さらなる制限は、異なる危険因子および併存疾患の欠如であり、したがって、現在の大規模な動物モデルは、共罹患率およびそれらの薬を含む複数の危険因子の存在の面で臨床状況を完全に模倣しない。しかし、現在、日常的に使用するための複数の併存疾患を有する大規模な動物モデルは確立されていない。これらの大型動物モデルは、動物の倫理的理由とこれらの研究の高コストのために死亡率分析のために動力を与えることはできません。

Offenlegungen

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

この研究は、S.A.とE.F.が従業員であるクォーク・ファーマシューティカルズ社が資金を提供しました。この研究は、ハンガリー国立研究開発・イノベーション事務所(NKFIA)によっても支援されました。NVKP-16-1-2016-0017ナショナルハートプログラム)、およびハンガリーの人間能力省の高等教育機関優秀プログラムによって、センメルワイス大学の治療開発テーマプログラムの枠組みの中で。GB.Bは、EFOP-3.6.3-VEKOP-16-2017-00009およびゲデオン・リヒター・Plc.奨学金によって支えられてきました。Z.G.は、ハンガリー科学アカデミーのヤノス・ボヤイ研究奨学金と、人間能力省の新しいナショナル・エクセレンス・プログラムによって支援されました。

Materials

Special Diet Services pig chow  SDS, Witham, England, Hungarian distributor: Akronom Kft.
maintenance minipig diet  no. 9023, Altromin
pregnant sow chow Bonafarm-Bábolna Takarmány Plc
ketamine hydrochloride Richter Pharma AG
xylazine Medicus Partner
atropine Egis
endotracheal tube  Portex
isoflurane Abbot
anesthetic machine Dräger Julian
18 G needle Anhul Kangda Medical Products Co. Ltd.
5% glucose in Ringer solution B Braun
atracurium besylate GSK
cardiac magnetic resonance machine Siemens Healthineers Medical GmbH
acetyl salicylic acid Bayer
clopidogrel Zentiva
meloxicam (meloxidyl) Ceva
antibiotic coctail (tardomyocel) comp III. Norbrook
ear vein cannula B Braun Melsungen AG
magnesium sulfate Wörwag Pharma GmbH
povidone-iodine Egis
ECG electrodes Leonhard Lang GmbH
6F-ACT introducer St Jude Medical
heparin TEVA
arterial pressure sensor and monitoring system GE Healthcare
guidewire  PT2MS Boston Scientific
5F guiding catheter Medtronic Launcher, 5F
fluoroscope, C-bow Siemens Medical GmbH
Iobitridol (Xenetix) Guerbet
balloon catheter Boston Scientific, EMERGE, 2.5mm x 12mm
heating device 3M
rectal probe Vatner Kft
pulse oxymeter Comen medical
epinephrine Richter Gedeon Rt.
lidocaine EGIS
microcatheter Caravel ASAHI
defibrillator GE Marquette Responder 1100
perfusion pump  TSE system
antiseptic coating Friedrich Huber aeronova GmbH&Co
gadobutrol Bayer
MASS 7.6 analysis software Medis Medical Imaging Software, Leiden
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Brenner, G. B., Giricz, Z., Garamvölgyi, R., Makkos, A., Onódi, Z., Sayour, N. V., Gergely, T. G., Baranyai, T., Petneházy, Ö., Kőrösi, D., Szabó, G. P., Vago, H., Dohy, Z., Czimbalmos, C., Merkely, B., Boldin-Adamsky, S., Feinstein, E., Horváth, I. G., Ferdinandy, P. Post-Myocardial Infarction Heart Failure in Closed-chest Coronary Occlusion/Reperfusion Model in Göttingen Minipigs and Landrace Pigs. J. Vis. Exp. (170), e61901, doi:10.3791/61901 (2021).
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