Kronik Stres Shifts Çabalar-İlgili Seçim Davranış Farelerde Bir Y-Labirent Bariyer Görev
Summary
Y-labirent bariyer görevi ödül için çaba harcamak için motivasyon inceleyen bir davranış testidir. Burada, kronik kortikosteron ve bu davranış ile sosyal yenilgi stres idestmesi de dahil olmak üzere birden fazla iyi doğrulanmış kronik stres test tartışmak, yanı sıra yeni kronik non-ayrımcı sosyal yenilgi stres (CNSDS), hangi kadınlarda etkilidir.
Abstract
Duygudurum bozuklukları, majör depresif bozukluk da dahil olmak üzere, kronik stres tarafından çökelti olabilir. Y-labirent bariyer görevi çaba harcamak ve ödül elde etmek için motivasyon ölçer bir çaba ile ilgili seçim testidir. Farelerde, kronik strese maruz kalma, daha düşük bir değer ödülü stressiz farelere göre serbestçe kullanılabilir olduğunda daha yüksek bir değer ödülü için çalışmak için motivasyonu önemli ölçüde etkiler. Burada kronik kortikosteron uygulama paradigması tarif, hangi Y-labirent bariyer görev de çabalı yanıt bir kayma üretir. Y-labirent görevinde, bir kol 4 gıda peleti, diğer kolise sadece 2 pelet içerir. Fareler yüksek ödül kolunu seçmeyi öğrendikten sonra, giderek artan yüksekliğe sahip bariyerler birden fazla test oturumu boyunca yüksek ödül koluna sokular. Ne yazık ki, en kronik stres paradigmaları (kortikosteron ve sosyal yenilgi dahil) erkek farelerde geliştirilmiştir ve kadın farelerde daha az etkilidir. Bu nedenle, biz de kronik ayrımcı olmayan sosyal yenilgi stres (CNSDS), biz hem erkek hem de kadın farelerde etkili bir stres paradigması geliştirdi tartışmak. Erkek ve dişi farelerde birden fazla farklı kronik stres içeren sonuçları ve çevirisel olarak ilgili davranış görevlerinin artan kullanımı ile birlikte tekrarlanan sonuçlar, kronik stresin duygudurum bozukluklarına nasıl çökebileceğini niçin hızlandırabileceğini niçin daha iyi anlamanızı sağlayacaktır.
Introduction
Depresyon ve anksiyete gibi duygudurum bozuklukları günümüz toplumunda son derece yaygındır. Çalışma onlarca sürekli gelişmiş tedaviler ve ilgili kemirgen modelleri için bu karmaşık bozukluklar1çalışma için aradı. Kronik stres depresyon gibi duygudurum bozuklukları için katkıda bulunan bir faktördür2. Bu nedenle, kronik sosyal yenilgi stresi (SDS) ve kronik kortikosteron uygulaması (CORT) gibi kronik stres paradigmaları erkek farelerde geliştirilmiştir ve günümüzde kronik strese maruz kalmanın nörobiyolojik ve davranışsal etkilerini değerlendirmek için yaygın olarak kullanılmaktadır. Kronik stres etkilerini değerlendirmek için en yaygın olarak kullanılan davranıştestleri, yüksek artı labirent, açık alan ve yenilik bastırılmış beslenme gibi kaçınma davranışı ile ilişkili görevleri içerir, ya da antidepresan etkinliği ile, zorunlu yüzme testi gibi. Ancak, kemirgenler bu davranışlar tartışmasız yüz eksikliği ve daha da önemlisi, depresyon gibi insan bozuklukları için tahmine dayalı geçerlilik ve çevirisel alaka.
Popüler bir kronik stres paradigması, kronik öngörülemeyen hafif stres (CUMS), sakaroztercihi3 gibi davranışlar kullanılarak kapsamlı olarak doğrulanmıştır. CUMS suya göre % 1 sakaroz çözeltisi tercihini azaltır ve tarihsel olarak anhedoni ile ilgili davranış4,5olarak yorumlanır. Ancak, sakaroz tercihinde bu azalma majör depresif bozukluğu olan insanlarda gözlenmez6,7. Buna ek olarak, sakaroz tercihi çabalı ödül motivasyon uyruk çalışması için izin vermez.
Son zamanlarda, bazı araştırmalar motivasyon ve ödül 88,9ile ilişkili diğer davranışlara odak kaymıştır. Göreceli olarak benzer davranış değerlendirmeleri hem insanlarda hem de kemirgenlerde yapılabildiği için bu görevlerin çeviri değeri umut vericidir. Burada, CORT ve SDS paradigmalarını ve bunların etkilerini ödül için çaba sarf etme motivasyonu ölçen Y-labirent bariyeri davranışsal görevinde tanımlıyoruz. Daha sonra geliştirdiğimiz yeni bir kronik stres paradigması tartışmak, kronik ayrımcı olmayan sosyal yenilgi stres (CNSDS), hem erkek hem de kadın farelerde etkilidir.
Kronik kortikosteron uygulaması (CORT) gerçek stresmaruzkalma olmadan kronik stres taklit etmek için tasarlanmış bir paradigmadır. İnsanlarda adrenal steroid kortizol endojen salınımı stres sonuçları ile hipotalamus-hipofiz-adrenal eksen aktivasyonu10,11,12 ve farelerde kortizosteron13,14. En az 4 hafta boyunca yetişkin erkek farelerin içme suyu ile kortikosteron teslim açık alan gibi kaçınma görevleri uyumsuz davranışsal tepkiler sonuçları, yüksek artı labirent, ve yenilik bastırılmış besleme10,11,12,13,14,15,16. İlginçtir, CORT da enstrümantalgörevlerdeödül işleme etkiler 16,17,18,19. Burada açıklanan CORT paradigması 100 ng/mL CORT’un altında tutarlı bir serum konsantrasyonu üretir, bu da zorunlu yüzme gibi akut bir stres kaynağıtarafından üretilenden beş kat daha azdır15. Bu nedenle, kronik CORT uygulaması hiperkortizomi neden olası değildir. Kronik CORT sadece erkek farelerde etkili iken20,biz son zamanlarda y-labirent bariyer görev21çabalı yanıt sağlam bir değişim üretir gösterdi. Bilgimiz için, bu erkek farelerde bir çaba ile ilgili seçim davranışı üzerinde kronik stresin etkilerini incelemek için ilk çalışmalardan biriydi21. Bir önceki çalışmada ilk sıçanlarda çaba tabanlı karar verme üzerinde akut kısıtlama stresetkisini gösterdi22. Eforla ilgili seçim davranışlarında, bir hayvan ya yüksek değerli bir ödül için çaba sarf etmeyi ya da daha serbestçe kullanılabilen daha düşük değerli bir ödülü kabul etmeyi seçer. İnsanlarda, ödül görevi (EEfRT) için çaba harcaması, farelerde eforla ilgili seçim görevlerine benzetilebilmek için geliştirilmiş bir bilgisayar oyunudur23. Depresyon EEfRT’de uyumsuz tepkilere yol açar (yüksek değerli ödüller için zor görevleri seçme olasılığı azalır). Bu nedenle, kemirgenlerde efor ile ilgili seçim görevleri özellikle çeviri alaka nedeniyle ilginçtir.
Kronik sosyal yenilgi stresi (SDS) erkek farelerde daha yaygın olarak kullanılan preklinik stres modellerinden biridir. Bu 10 günlük bir protokol nerede büyük, agresif emekli yetiştirici CD-1 erkek saldırı deneysel fareler, genellikle C57BL/6J, 5 dakika günlük oturumları24. Bu deneysel farelerin bir alt kümesinde sağlam bir uyumsuz davranışsal fenotip üretir. Bir sosyal etkileşim testi yenilgi strese dirençli veya duyarlı popülasyonlar içine fareler tabakalaşmak için kullanılır, ve çeşitli çalışmalar stres güven ve duyarlılık altında yatan moleküler ve nöral devre mekanizmaları araştırmak için SDS bu benzersiz karakteristik kullandık. Burada CORT paradigmasının ayrıntılarını ve Y-labirent bariyeri davranış görevi için uygulanmasını açıklıyoruz. Ayrıca Y-labirent bariyer görevinde SDS etkilerini tartışıyoruz. Y-labirent bariyer görevi Labirent8,,9,25iki kolda mevcut yüksek veya düşük ödüller için çaba harcamak için motivasyon ölçmek için öncelikle sıçanlarda kullanılan T-labirent bariyergörevi,dayanmaktadır. Bu görev aynı zamanda farelerde kafein veya dopamin antagonistleri uygulanan farelerde çabayla yanıt çalışması için uygulanmıştır26. Kemirgenler ya daha yüksek bir ödül değeri için labirentin bir kolunda giderek artan yükseklik bariyerleri tırmanarak daha fazla çaba harcayabilirsiniz, genellikle 4 ödül pelet, ya da sadece almak için labirentin diğer kolunda önemli ölçüde daha az çaba harcamak9. 10 günlük sosyal yenilgi paradigmaları yaklaşık 30 gün süren duyarlı farelerde sağlam bir uyumsuz fenotip üretmek, bu yüzden daha hızlı tren ve test hayvanları için bu 30 günlük zaman dilimi24tüm deneyleri tamamlamak için Y-labirent bariyer görevi modifiye . Bu nedenle, burada da kronik strese maruz farelerde ödül için çaba harcamak için motivasyon ölçmek için yoğunlaştırılmış eğitim oturumları ve tek bariyer test oturumları içeren bir Y-labirent bariyer davranışsal görev protokolü detay.
Ne yazık ki, hem kronik kortikosteron ve kronik sosyal yenilgi stres erkek farelerde geliştirilmiştir ve kadın farelerde daha az etkilidir. Kadınlar depresyon1gibi duygudurum bozuklukları tanısı için erkeklere göre daha olasıdır gibi bu son derece sorunlu . SDS akıllı adaptasyonlar kadın farelerde kullanım izin var ama zor ameliyatlar veya sıkıcı idrar toplama gerektiren26,,27. Yakın zamanda SDS paradigmasında kronik ayrımcı olmayan sosyal yenilgi stresi (CNSDS) adı verilen basit bir değişiklik tanımladık. CNSDS hem deneysel erkek hem de dişi farelerin duyarlı ve dirençli tabakalaşmasını sağlar28. CNSDS’ye maruz kalan hem dişi hem de erkek duyarlı fareler, yüksek artı labirentte ve açık alanda merkezde açık kollardan kaçınmanın arttığını gösterir ve yenilik bastırılmış beslenmede yemek için gecikme nin arttığını gösterir. CNSDS ayrıca, her iki cins inyenilgi seanslarında birleştiğinden, SDS’deki diğer değişikliklere göre daha etkilidir. Bu, protokolü tamamlamak için gereken zaman ve çabada ilişkili bir artış olmaksızın deneysel farelerin veriminin artmasına neden olabilir. Bu nedenle, bu el yazması son zamanlarda geliştirilen kronik stres paradigmasının derinlemesine bir sunumu ile sonuçlandırır.
Protocol
Representative Results
Discussion
Kronik CORT paradigması içme suyunda sabit bir CORT dozu sağlarken, deneyimlerden fareler tarafından tüketilen miktarda bazı değişkenlik ler olabilir. Ayrıca, tüketim sadece toplam kafes için değerlendirilebilir, ve ortalama kafesteki fare sayısına göre alınır. Ayrıca, dökülme şişetartım, davranış testi için fareler transfer, ya da taze bir kafes e ken oluşabilir. Ancak, Araç ve CORT tüketimini izlemek, haftalarsüren tedavi ve davranış testleri boyunca hala uygulanabilir ve doğrudur. Haft…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Yazarlar Y-labirentler, bariyerler ve sosyal yenilgi kafesleri inşa için Thomas Grace teşekkür etmek istiyorum. Yazarlar Jay Lee, Karina Stech ve Prachi Srivastava veri toplama ile yardım için teşekkür etmek istiyorum. Bu çalışma NIMH Grant R01 MH112861 (BAS) tarafından finanse edilmiştir.
Materials
| Acrylic Sheet | McMaster Carr | 8560K215 | Clear, 3/16" thick, 24" X 36" |
| Beta-cyclodextrin | Sigma-Aldrich | C4767 | 500 mg |
| C57BL/6J Mice | Jackson Labs | 000664 | Adults age 7-8 weeks |
| Corticosterone | Sigma-Aldrich | C2505 or C27840 | 100 or 500 mg |
| Male CD-1 Mice | Charles River | 022 | "Retired Breeders" |
| PVC Acrylic Sheet | McMaster Carr | 8560K215 | White, 3/16" thick, 48" X 48" |
| Solidstate Ultrasonic Cleaner | Fisher Scientific | FS-28 | Must reach 40 kHz |
| Steel Wire Cloth | McMaster Carr | 9219T143 | 1 ft X 2 ft |
Referenzen
- Kessler, R. C., et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States. Results from the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry. 51 (1), 8-19 (1994).
- Breslau, N., Davis, G. C. Chronic stress and major depression. Archives of General Psychiatry. 43 (4), 309-314 (1986).
- Willner, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: consistency and behavioural-neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 52 (2), 90-110 (2005).
- Monleon, S., et al. Attenuation of sucrose consumption in mice by chronic mild stress and its restoration by imipramine. Psychopharmacology (Berl). 117 (4), 453-457 (1995).
- Willner, P., Towell, A., Sampson, D., Sophokleous, S., Muscat, R. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology (Berl). 93 (3), 358-364 (1987).
- Berlin, I., Givry-Steiner, L., Lecrubier, Y., Puech, A. Measures of anhedonia and hedonic responses to sucrose in depressive and schizophrenic patients in comparison with healthy subjects. European psychiatry: the journal of the Association of European Psychiatrists. 13 (6), 303-309 (1998).
- Fawcett, J., Clark, D. C., Scheftner, W. A., Gibbons, R. D. Assessing Anhedonia in Psychiatric Patients: The Pleasure Scale. Archives of General Psychiatry. 40 (1), 79-84 (1983).
- Pardo, M., et al. Adenosine A2A receptor antagonism and genetic deletion attenuate the effects of dopamine D2 antagonism on effort-based decision making in mice. Neuropharmacology. 62 (5-6), 2068-2077 (2012).
- Salamone, J. D., Cousins, M. S., Bucher, S. Anhedonia or anergia? Effects of haloperidol and nucleus accumbens dopamine depletion on instrumental response selection in a T-maze cost/benefit procedure. Behav Brain Res. 65 (2), 221-229 (1994).
- Dienes, K. A., Hazel, N. A., Hammen, C. L. Cortisol secretion in depressed, and at-risk adults. Psychoneuroendocrinology. 38 (6), 927-940 (2013).
- Gotlib, I. H., Joormann, J., Minor, K. L., Hallmayer, J. HPA axis reactivity: a mechanism underlying the associations among 5-HTTLPR, stress, and depression. Biol Psychiatry. 63 (9), 847-851 (2008).
- Knorr, U., Vinberg, M., Kessing, L. V., Wetterslev, J. Salivary cortisol in depressed patients versus control persons: a systematic review and meta-analysis. Psychoneuroendocrinology. 35 (9), 1275-1286 (2010).
- Joels, M., Karst, H., Sarabdjitsingh, R. A. The stressed brain of humans and rodents. Acta Physiol (Oxf). 223 (2), 13066 (2018).
- Samuels, B. A., et al. Modeling treatment-resistant depression. Neuropharmacology. 61 (3), 408-413 (2011).
- David, D. J., et al. Neurogenesis-dependent and-independent effects of fluoxetine in an animal model of anxiety/depression. Neuron. 62 (4), 479-493 (2009).
- Dieterich, A., et al. Chronic corticosterone administration induces negative valence and impairs positive valence behaviors in mice. Translational psychiatry. 9 (1), 1-13 (2019).
- Gourley, S. L., Taylor, J. R. Recapitulation and reversal of a persistent depression-like syndrome in rodents. Current Protocols in Neuroscience. 49 (1), 31-39 (2009).
- Gourley, S. L., et al. Regionally specific regulation of ERK MAP kinase in a model of antidepressant-sensitive chronic depression. Biol Psychiatry. 63 (4), 353-359 (2008).
- Gourley, S. L., Wu, F. J., Taylor, J. R. Corticosterone regulates pERK1/2 map kinase in a chronic depression model. Annals of the New York Academy of Sciences. 1148 (1), 509-514 (2008).
- Mekiri, M., Gardier, A. M., David, D. J., Guilloux, J. P. Chronic corticosterone administration effects on behavioral emotionality in female c57bl6 mice. Experimental and clinical psychopharmacology. 25 (2), 94 (2017).
- Dieterich, A., et al. Chronic corticosterone shifts effort-related choice behavior in male mice. Psychopharmacology (Berl). , (2020).
- Shafiei, N., Gray, M., Viau, V., Floresco, S. B. Acute Stress Induces Selective Alterations in Cost/Benefit Decision-Making. Neuropsychopharmacology. 37 (10), 2194-2209 (2012).
- Treadway, M. T., Buckholtz, J. W., Schwartzman, A. N., Lambert, W. E., Zald, D. H. Worth the ‘EEfRT’? The effort expenditure for rewards task as an objective measure of motivation and anhedonia. PLoS One. 4 (8), (2009).
- Golden, S. A., Covington, H. E., Berton, O., Russo, S. J. p. A standardized protocol for repeated social defeat stress in mice. Nature protocols. 6 (8), 1183 (2011).
- Yohn, S. E., et al. The VMAT-2 inhibitor tetrabenazine alters effort-related decision making as measured by the T-maze barrier choice task: reversal with the adenosine A2A antagonist MSX-3 and the catecholamine uptake blocker bupropion. Psychopharmacology (Berl). 232 (7), 1313-1323 (2015).
- Harris, A. Z., et al. A novel method for chronic social defeat stress in female mice. Neuropsychopharmacology. 43 (6), 1276 (2018).
- Takahashi, A., et al. Establishment of a repeated social defeat stress model in female mice. Scientific Reports. 7 (1), 1-12 (2017).
- Yohn, C. N., et al. Chronic non-discriminatory social defeat is an effective chronic stress paradigm for both male and female mice. Neuropsychopharmacology. 44 (13), 2220-2229 (2019).
- Krishnan, V., et al. Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions. Cell. 131 (2), 391-404 (2007).
- Iñiguez, S. D., et al. Vicarious Social Defeat Stress Induces Depression-Related Outcomes in Female Mice. Biol Psychiatry. 83 (1), 9-17 (2018).
- Newman, E. L., Leonard, M. Z., Arena, D. T., de Almeida, R. M., Miczek, K. A. Social defeat stress and escalation of cocaine and alcohol consumption: Focus on CRF. Neurobiology of Stress. 9, 151-165 (2018).
- Nilsson, S. R., et al. Simple Behavioral Analysis (SimBA) – an open source toolkit for computer classification of complex social behaviors in experimental animals. bioRxiv. , (2020).
- Newman, E. L., Leonard, M. Z., Arena, D. T., de Almeida, R. M. M., Miczek, K. A. Social defeat stress and escalation of cocaine and alcohol consumption: Focus on CRF. Neurobiology of Stress. 9, 151-165 (2018).
