Neisseria meningitidis Infectie van geïnduceerde pluripotente stamcel-afgeleide endotheelcellen in de hersenen

De bloed-hersenbarrière (BBB) en de meningeale bloed-CSF-barrière (mBCSFB) zijn extreem strakke cellulaire barrières die de bloedsomloop scheiden van het centrale zenuwstelsel (CZS) en bestaan voornamelijk uit zeer gespecialiseerde hersenendotheelcellen (BEC’s)^1,2. Samen handhaven BEC’s een goede hersenhomeostase door voedingsstoffen en afvalproducten in en uit de hersenen te reguleren, terwijl veel gifstoffen, medicijnen en ziekteverwekkers worden^{uitgesloten1,2}. Bacteriële meningitis treedt op wanneer door bloed overgedragen bacteriën in staat zijn om te interageren met en door de barrière te dringen die wordt gevormd door BEC’s en ontstekingen te veroorzaken. Neisseria meningitidis (Nm, meningokokken) is een Gram-negatieve bacterie die de neusdarm van 10-40% van de gezonde personen koloniseert, maar in sommige gevallen ernstige systemische ziekten kan^veroorzaken3. Bij getroffen personen kan Nm toegang krijgen tot de bloedbaan, waar het purpura fulminans kan veroorzaken en BEC’s kan binnendringen en toegang kan krijgen tot het CZS en^{meningitis kan} veroorzaken. Nm is wereldwijd een belangrijke oorzaak van bacteriële meningitis en ondanks vaccinatie-inspanningen is het nog steeds een primaire oorzaak van meningitis⁴. Moderne medische interventies, zoals antibioticabehandeling, hebben deze aandoeningen overleefbaar gemaakt, maar degenen die getroffen zijn door meningitis blijven vaak achter met permanente neurologische schade ^5,6.

Eerdere studies hebben bacteriële factoren en gastheersignalering geïdentificeerd die bijdragen aan Nm-BEC-interacties 7,8,9,10,11. De geïdentificeerde adhesinen en invasinen zoals het opaciteitseiwit Opc en type-IV pili, evenals receptoren zoals CD147, zijn in vitro uitgevoerd op verschillende BEC-modellen, maar deze modellen missen veel bepalende BBB-eigenschappen 7,9,11,12. Volledig begrip van Nm-BEC-interacties blijft ongrijpbaar, deels vanwege het onvermogen om in vivo modellen te gebruiken, onvolledige vaccinatiebescherming en het ontbreken van robuuste menselijke BEC-modellen in vitro.

Het modelleren van hBEC’s in vitro was een uitdaging vanwege de unieke eigenschappen van BEC’s. Vergeleken met perifere endotheelcellen hebben BEC’s een aantal fenotypes die hun barrière-eigenschappen versterken, zoals een hoge trans-endotheliale elektrische weerstand (TEER) als gevolg van complexe tight junctions¹². Eenmaal verwijderd uit de micro-omgeving van de hersenen, verliezen BEC’s snel hun barrière-eigenschappen, waardoor het nut van primaire of onsterfelijke in-vitromodellen die slechts een zwakke barrière vormen, wordt beperkt^12,13. De combinatie van de menselijke specificiteit van Nm-infecties, het gebrek aan robuuste in vivo modellen en uitdagingen bij het modelleren van menselijke BEC’s in vitro creëert een behoefte aan betere modellen om de complexe gastheer-pathogeen interactie tussen Nm en BEC’s te begrijpen. Onlangs zijn met behulp van modeltechnologieën voor menselijke geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) BEC-achtige cellen afgeleid van iPSC’s die BEC’s beter nabootsen in vivo^12,13,14,15. iPSC-BEC’s zijn van menselijke oorsprong, gemakkelijk schaalbaar en bezitten verwachte BEC-fenotypes in vergelijking met hun primaire of onsterfelijke tegenhangers^12,13,14,15. Bovendien hebben wij en anderen aangetoond dat iPSC-BEC’s nuttig zijn voor het modelleren van verschillende ziekten van het CZS, zoals gastheer-pathogeen interactie, de ziekte van Huntington en MCT8-deficiëntie die het Allan-Hurndon-Dudley-syndroom veroorzaakt 16,17,18,19,20,21. Hier demonstreren we hoe iPSC-BEC’s kunnen worden afgeleid uit hernieuwbare iPSC-bronnen en de infectie van iPSC-BEC’s met Nm die leidt tot activering van de aangeboren immuunrespons. Wij zijn van mening dat dit model nuttig is om gastheer-pathogeen interactie te ondervragen die niet kan worden gerecapituleerd in andere in vitro modellen en vooral nuttig is bij het onderzoeken van interacties met mensspecifieke pathogenen zoals Nm.